8 例儿童 IgA 肾病合并膜性肾病的临床病理学特征及预后分析：回顾性病例系列报告

来源：《临床儿科杂志》

作者：林 媛 李华荣 陈朝英

作者单位：首都医科大学附属首都儿童医学中心肾脏内科

基金项目：北京市属医院科研培育计划项目

通信作者：陈朝英 电子信箱：chenchaoying484@aliyun.com

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林媛, 李华荣, 陈朝英. 8 例儿童 IgA 肾病合并膜性肾病的临床病理学特征及预后分析：回顾性病例系列报告 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(3): 202-208 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1036

LIN Yuan, LI Huarong, CHEN Chaoying. Clinicopathological features and prognosis of eight children with coexisting IgA nephropathy and membranous nephropathy: retrospective case series report[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(3): 202-208 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1036

摘要

目的 总结并分析 8 例儿童 IgA 肾病（IgAN）合并膜性肾病（MN）的临床与病理特征及预后。方法 本研究为回顾性病例系列，纳入 2014 年 1 月至 2024 年 12 月在首都医科大学附属首都儿童医学中心经肾活检确诊的 8 例 IgAN 合并 MN（IgAN+MN）患儿，收集临床与病理资料，并结合国内外文献进行对比分析。结果 8 例患儿中男 4 例、女 4 例，中位发病年龄 7 岁。主要表现为肉眼血尿和/或蛋白尿，50% 伴肾病综合征，87.5% 出现血尿。病理多为系膜增生性肾小球肾炎伴膜性病变，免疫荧光均示 IgA 系膜沉积及 IgG 基底膜沉积。所有患儿接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，完全缓解率 100%，中位缓解时间 2（1～5）个月。结论 儿童 IgAN+MN 兼具 IgAN+MN 的临床表型，对激素及免疫抑制治疗反应良好，短期预后佳。早期诊断与积极治疗可改善预后，长期随访仍需关注复发及慢性进展。

关键词

IgA 肾病； 膜性肾病； 临床病理特征； 预后； 儿童

引言

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是儿童及青少年最常见的原发性肾小球肾炎，病理特征为系膜区 IgA 沉积伴系膜增生。大多数儿童 IgAN 发病时肾功能正常、但临床表现更为「活跃」，常在上呼吸道感染后出现与感染相关的急性血尿，多为肉眼血尿且反复发作，可伴有不同程度蛋白尿 [1-2]。膜性肾病（membranous nephropathy，MN）在儿童中较为少见，占国内接受肾活检的儿童中构成比不足 7%[3-4]。MN 多见于学龄期及青春期，男性略多见。大部分患儿以肾病综合征起病，约 70% 以上伴有镜下或肉眼血尿 [5-6]。

IgA 肾病合并膜性肾病（IgAN+MN）是同时存在 IgAN 和 MN 病理学改变的罕见病型，又称「双重肾小球病变」或「重叠性肾小球肾炎」。目前 IgAN+MN 在成人仅有少量病例报道，在儿童中的研究罕见 [7]。儿童 IgAN 与 MN 的诊疗路径不同，当两者重叠时，临床常面对 2 个关键不确定性：①表型是否呈「叠加」而导致更高蛋白尿与更频繁肉眼血尿并存；②复杂的病理表现是否会影响预后。本研究对本中心 2014—2024 年确诊的 8 例患儿进行回顾性病例系列分析，旨在总结其临床表现、病理学特征及预后，探讨诊疗要点，为临床早期识别与个体化治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，连续纳入 2014 年 1 月至 2024 年 12 月在首都医科大学附属首都儿童医学中心收治并经肾活检确诊的 8 例 IgAN+MN 患儿。纳入标准：①年龄 ≤ 18 岁；②肾活检符合 IgAN+MN 诊断标准 [8]：系膜区有明显 IgA 沉积，伴肾小球基底膜（GBM）增厚及上皮下 IgG 沉积，并经电镜证实系膜区及上皮下均存在电子致密物。排除标准 ：乙型肝炎病毒相关性肾炎、系统性红斑狼疮等继发性肾病。

1.2 研究方法

1.2.1 临床指标 收集性别、起病年龄、起病形式、血压、尿常规、24 h 尿蛋白定量（UTP）、血清白蛋白、血肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR）、免疫学指标（血清 IgA/IgG/IgM、补体 C3/C4、血 PLA2R 抗体滴度）等。

1.2.2 病理评估 肾活检标本经常规处理，石蜡切片厚度 2～3μm，行苏木精-伊红（HE）染色、过碘酸雪夫（PAS）染色、六胺银（PASM）染色及马松（Masson）染色；部分组织经 2.5% 戊二醛固定后行透射电镜检查（超薄切片厚度约 60～80nm）。光镜下评价肾小球硬化程度、系膜细胞和基质增生、基底膜形态改变及新月体、钉突等特征。免疫荧光检查采用冰冻切片（厚度 3～4μm），使用抗人 IgA、IgG、IgM、C3、C4 等荧光抗体，半定量记录沉积部位及强度（「－」至「++++」）。IgA 肾病分级参照 Lee 分级（I～V 级）[9]；膜性肾病分期按 Ehrenreich-Churg 标准（I～IV 期）[10]。

1.2.3 治疗及随访 所有患儿均接受以糖皮质激素为基础的综合治疗，包括低盐饮食、利尿剂控制水肿、必要时降压治疗如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。根据病情加用免疫抑制剂，包括环磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）、环孢素 A（CsA）等。

参照 KDIGO 指南 [11]，完全缓解（CR）定义为 24 小时尿蛋白<150 mg，且血清肌酐（Scr）正常；部分缓解（PR）定义为蛋白尿减少 ≥ 50% 且降至 1 g/d 以下，Scr 稳定（变化<15%）。无缓解（NR）指未达 CR 或 PR 标准。记录达到完全缓解（CR）的时间，起点定义为起始治疗之日。

通过门诊复诊、再次住院病历或电话随访获取资料。随访内容包括 24 小时尿蛋白定量（UTP）、血清肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血压、血清白蛋白及有无复发。截至 2025 年 6 月或最近一次复查记录。

1.3 统计学分析

本研究主要采用描述性统计方法。连续型变量以 M（P25～P75）表示，分类变量以频数和百分比表示。

2 结果

2.1 临床表现

8 例 IgAN+MN 患儿中，男 4 例，女 4 例。发病，中位年龄 7（5～14）岁 ；其中＜10 岁的儿童 5 例，≥ 10 岁 3 例。7 例（87.5%）出现血尿，其中肉眼血尿 5 例（62.5%），4 例（50%）表现为肾病综合征，仅 1 例（12.5%）发生高血压。2 例伴急性肾损伤，估算肾小球滤过率（eGFR）分别为 55 mL·min-1·1.73m-2 和 60 mL·min-1·1.73m-2，见表 1。

2.2 免疫学检查

1 例患儿完成了血清 PLA2R 检测并呈阳性（滴度 1∶640）；该阳性结果提示该例患儿 MN 成分可能与 PLA2R 相关。

2.3 病理特征

光镜下，8 例（100%）均有肾小球系膜细胞增生和系膜基质不同程度增加，按 Lee 分级标准，Ⅱ级 2 例（25%），Ⅲ级 4 例（50%），Ⅳ级 2 例（25%）。肾小球毛细血管内皮细胞显著增生在患儿 1 和患儿 7 中较为明显，两者临床均表现为急性肾炎，伴毛细血管腔不同程度狭窄；其中患儿 1 可见血栓样物质并伴系膜插入，患儿 7 伴局灶毛细血管襻坏死灶及新月体形成（占全组的 12.5%）。患儿 5 出现肾小球节段性硬化并与囊壁粘连。足突融合在患儿 1～4、7、8 中可见，其中患儿 8 为广泛融合，其余为节段性融合。肾小管间质方面，仅患儿 7 出现急性肾小管损伤表现（肾小管上皮细胞肿胀、颗粒管型）及局灶间质轻度炎细胞浸润；其余病例肾小管间质基本正常，未见明显纤维化。在 MN 成分方面，8 例中 6 例（75.0%）光镜下可见肾小球毛细血管基底膜（GBM）形态学改变，表现为毛细血管壁轻度增厚，部分可见细小「钉突」（spike）形成，Ⅱ期及以上病例更为明显。MN 分期为 I 期 4 例（50.0%）、Ⅱ期 1 例（12.5%）、Ⅲ期 3 例（37.5%）。

电镜下所有患儿均存在双部位电子致密物沉积：①系膜区沉积物弥漫分布，中等大小，形态不规则；②GBM 上皮下沉积物数量不等，从散在到弥漫分布。该「双重沉积」特征为 IgAN+MN 病理诊断的核心依据，见表 2。

免疫荧光结果显示 8 例（100%）IgA 沉积阳性，主要位于系膜区，强度「+」至「+++」，其中 4 例（50.0%）为 ≥「++」。IgG 沉积阳性 7 例（87.5%），呈颗粒状分布于 GBM，大部分病例以 IgG4 为优势亚型。另 1 例虽 IgG 阴性，但电镜下可见典型基底膜下沉积物，考虑免疫荧光假阴性或「电镜下膜性」，见图 1。图 2 为完善 PLA2R 检查患者的病理结果。

2.4 治疗与转归

2.4.1 治疗方案 6 例（75.0%）患儿接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗（CTX、他克莫司或 CsA 等），1 例（12.5%）接受激素单药，1 例（12.5%）接受激素联合 ACEI。完全缓解率 100%，中位缓解时间 2 个月（范围 1～5 个月）。其中，肾病综合征合并急性肾炎型患儿缓解时间最长（4～5 个月），单纯血尿或轻中度蛋白尿患儿缓解最快（约 1 个月）。

2.4.2 随访转归 8 例患儿均在起病后 1～5 个月内达到 CR，中位时间 2（1～5）个月。随访 4（0.6～10）年，末次随访时全部维持 CR，eGFR 总体稳定，无 1 例进展至 CKD ≥ 3 期；未见需要二线强化治疗或再活检的病例。随访内未记录蛋白尿复发或持续性显微镜下血尿。在已记录的不良反应中，未观察到需停药处理的严重不良事件。

按起病是否为肾病综合征（NS）分层，NS 组达到 CR 的中位时间较非 NS 组更长（3 个月对 1 个月）；伴 AKI 者较不伴 AKI 者达到 CR 更慢（2 个月对 1 个月）；Lee 分级Ⅲ～Ⅳ、MN 分期Ⅱ～Ⅲ的患儿达到 CR 时间略长于轻度病理组，见表 3。

3 讨论

IgA 肾病合并膜性肾病（IgAN+MN）在儿童中罕见，既往多为成人个案报道。本研究纳入 8 例 IgAN+MN 儿童病例，通过与单纯 IgA 肾病及单纯膜性肾病患儿队列比较，总结其临床特征、病理表现及预后特点，为罕见联合病变的早期识别和治疗策略提供参考。

既往研究显示，我国 IgAN 儿童平均发病年龄为 8～10 岁，男童较多（男女比约为 1.5∶1）[12] ；MN 多见于 11～12 岁儿童及青少年，男性略多（约 1.3～1.4∶1）[13-14]。本组 IgAN+MN 患儿中位发病年龄为 7 岁，男女比例 1∶1，提示其年龄分布偏向 IgAN，但性别差异未见明显趋势。

本组 IgAN+MN 患儿中 87.5% 有血尿，其中肉眼血尿占 62.5%，这一比例远高于纯 MN 儿童（肉眼血尿发生率不足 40%）[15]。可能与系膜－内皮炎症与上皮下沉积所致屏障双重损伤有关，从而增加肾小球红细胞外渗风险。蛋白尿方面，IgAN+MN 组中 50% 患儿伴肾病综合征，高于 IgAN（<15%），而略低于 MN（约 75%）[16-17]。部分患儿同时兼有急性肾炎综合征（血尿、AKI、高血压）与肾病综合征（大量蛋白尿），这在单一病种中极为少见，提示 IgAN+MN 的临床表型更为复杂全面。IgAN+MN 患儿高血压的发生率为 12.5%，与 IgAN（＜20%）相仿，但低于 MN（≥ 30%）[13,18]。总体而言，IgAN+MN 患儿的临床特征可被视为 IgAN 和 MN 特征的叠加：既有 IgAN 的高血尿发生率，又具有 MN 的高蛋白尿倾向。

IgAN+MN 的病理诊断依赖双重特征：① 系膜增生伴 IgA 沉积；② GBM 上皮下免疫复合物沉积，以 IgG 为主。纯 IgAN 儿童多表现为弥漫系膜增生，新月体可见于部分重症病例，但缺乏典型膜性改变；纯 MN 儿童则以膜性病变和 IgG4 沉积为主，约 94% 也存在一定程度系膜增生。IgAN+MN 在光镜、电镜及免疫荧光下均同时具备两者特征。徐可等 [19] 针对 39 例儿童 MN 的研究发现约 36% 也会出现 IgA 共沉积，但沉积仅限于上皮下，而无明显系膜沉积，与本研究病例明显不同 [20]。总体而言，IgAN+MN 的病理改变同时累及系膜、内皮和上皮各层面。

IgA 肾病（IgAN）与膜性肾病（MN）分别代表两条相对独立的免疫致病通路。IgAN 的核心在于半乳糖缺陷 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）及其相应自身抗体（多为 IgG/IgA）形成循环或原位免疫复合物，优先沉积于系膜区，诱导系膜细胞活化与基质增生，并主要通过替代途径与凝集素途径激活补体，最终导致血尿与不同程度蛋白尿的临床表型 [21-22]。相较之下，MN 的本质是足细胞表面或肾小球基底膜上皮侧的靶抗原被 IgG 识别后形成上皮下免疫沉积，典型情况下以 IgG4 为优势亚类，伴随补体终末通路活化与膜攻击复合体（C5b-9）沉积，进而破坏滤过屏障并导致大量蛋白尿与低白蛋白血症 [23-24]。近年来，除经典的 PLA2R、THSD7A 外，NELL1、SEMA3B 等新抗原的鉴定进一步丰富了 MN 的异质性谱系，且在儿童/青少年人群中呈现出与成人不同的分布特征 [25-26]。

鉴于本研究为回顾性病例系列，且受检测条件、样本保存形态与经费限制，除血清 PLA2R 在 1 例患儿中完成检测外，其余 THSD7A、NELL1、Sema3B、EXT1/EXT2、PCDH7 等抗原检测未能系统开展；组织层面的 PLA2R/THSD7A 检测亦仅能在 1 例样本中尝试。MN 的致病抗原具有异质性，既往在成人以 PLA2R/THSD7A 为主，儿童及重叠病变人群报道了 NELL1、Sema3B、EXT1/EXT2、PCDH7 等多种抗原。受回顾性设计与检测可及性限制，本研究未能在全部病例中系统开展上述抗原检测，因而无法对 IgAN+MN 的抗原谱进行充分分型。

在同一患儿中同时观察到 IgAN 与 MN 的病理学改变，提示两条免疫致病通路可能以多种方式「并行或耦合」。需要指出的是，本研究为回顾性小样本病例系列，受检测条件与样本可及性限制，除 1 例完成血清 PLA2R 检测并呈阳性外，其余 MN 相关抗原（THSD7A、NELL1、SEMA3B 等）及组织抗原染色未能系统开展；补体通路标志物亦未进行精细分型。因此，以下讨论旨在提出基于本组临床-病理表型与既往报道的可检验假说框架，而非机制结论。结合本组「血尿高发生率与显著蛋白尿/肾病综合征叠加」的临床特征，以及肾活检所见「系膜 IgA 沉积+上皮下 IgG 沉积（多呈 IgG4 优势亚型）」的双重沉积特征，可能的解释路径：其一，并行通路模型，即 IgAN 与 MN 两种自身免疫过程在易感宿主中相对独立发生并各自进展，临床上表现为系膜区免疫复合物沉积相关的血尿与上皮下沉积相关的蛋白尿在同一患者中叠加；本组多数病例 IgG4 为优势亚类且 1 例血清 PLA2R 阳性，提示至少部分患儿的 MN 成分可能具有相对独立的靶抗原驱动。其二，屏障改变/表位扩展模型，即 IgAN 所致的系膜-内皮炎症微环境及基底膜/足细胞结构受损，可能增加足细胞抗原暴露并促进对隐蔽表位的免疫识别，从而触发或放大 MN 样免疫反应；在该框架下，理论上可能观察到与「典型原发 MN」不同的免疫学指纹（如 IgG 亚类谱偏离、或补体沉积方式差异等）[27]，但本组目前缺乏系统的抗原谱与补体分型检测，尚不足以在队列层面验证该模型，仅可作为解释部分病例「耦合」现象的备选假说。其三，年龄与遗传易感叠加模型，即儿童/青少年 MN 的抗原谱可能不同于成人，文献报道提示该人群可见更多非 PLA2R 相关抗原所介导的表型；若年龄相关的免疫成熟度、黏膜免疫特征或 HLA 背景等因素同时增加 IgAN 风险，则可能在少数个体中形成「易感叠加」，更易出现双病理共存的表型。需要强调的是，上述三种路径并非互斥，实际病例中可能存在不同程度的重叠。未来在病例层面开展更系统的分型检测——包括 MN 相关抗原谱（PLA2R/THSD7A/NELL1/SEMA 3B 等）的血清与组织层面评估、IgG 亚类分布及补体沉积通路标志物（如 C4d、C5b-9 等）的联合检测——将有助于识别主要致病轴线，并为治疗策略（如依据 MN 风险分层选择免疫抑制强度、同时控制 IgAN 活动度）提供更坚实的依据。鉴于现有证据多来自回顾性观察与小样本研究，上述机制推断仍需前瞻性、多中心与功能学研究进一步验证。

成人 IgAN+MN 患者整体多呈 MN 主导的临床-病理谱系，治疗多依 MN 风险分层选择利妥昔单抗（rituximab，RTX）、糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），完全或部分缓解率约 70%、肾结局不劣于 MN[28]。儿童病例罕见，我们的经验是需要根据临床综合征类型和病理严重程度进行个体化调整：兼有肾病综合征或病变重者按肾病综合征方案强化治疗，病情轻者尽量避免过度免疫抑制。所有患儿治疗期间均辅以对症支持治疗，如 ACEI/ARB 控制血压及减轻蛋白尿、利尿剂缓解水肿、调脂药改善高脂血症、抗感染等综合措施，以提高疗效。本组经验强调以激素为基础的免疫抑制方案，根据病情轻重加用环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂。针对儿童 IgA 肾病的长期随访显示约 30%～45% 儿童患者在成年后进展至终末期肾病（10 年肾存活率约 90%，20 年约 70%～80%）[12,29-30]，儿童 MN 短期预后较好， 5 年 ESRD 累积生存率为 95.3% ，但 10 年后肾功能恶化风险显著上升，10 年 ESRD 累积生存率为 67.8%[14]。文献报道儿童 IgAN 在规范治疗后，其基线蛋白尿和 GFR 对预后的影响不如成人明显，提示及时治疗可扭转很多风险因素。本研究的 IgAN+MN 病例充分证明了即使起病时蛋白尿严重或伴肾功能下降，只要及时、足量干预，仍可获得良好缓解。随访中 8 例均保持正常肾功能和缓解状态，尚未观察到进展。

本队列显示，儿童 IgAN+MN 在早期规范治疗下可获得快速且持久的完全缓解，在中位 4 年的随访期内未观察到 CKD ≥ 3 期进展，与既往儿童 IgAN 或 MN 分病种文献中「短中期可控、远期需警惕复发与慢性进展」的认识相一致。鉴于本研究存在样本量小与零事件的统计学限制，我们不对远期肾结局做过度外推，强调长期、规律随访的重要性：建议在维持缓解期每 3～6 个月复查 UTP/UPCR、eGFR 与血压；上呼吸道感染后 2～4 周内加做尿检以捕捉「感染相关性」血尿/蛋白尿波动 ；对存在起病为 NS、合并 AKI、IgAN 分级高、MN 分期进展等危险指征者，应适度延长免疫抑制减停期，并设置更密集的随访频次。未来需要多中心、大样本、长期随访以验证本研究发现并建立适合儿童 IgAN+MN 的风险分层模型。

本研究存在一定局限性，包括样本量小、单中心回顾性设计及随访时间不均衡等，未能系统完成 MN 抗原全谱（PLA2R、THSD7A、NELL1、Sema3B、EXT1/EXT2、PCDH7 等）检测，且组织层面的 PLA2R/THSD7A 染色仅限于少数可用样本，可能导致对 MN 致病抗原分布与病因学归类的解释力度不足。上述限制不影响对临床-病理学特征与短期疗效的主要结论，但确实削弱了病因分型的外推性。此外，缺乏超长期随访数据，无法全面评估终末期肾病（ESRD）风险。

儿童 IgAN+MN 虽罕见，但呈现 IgAN 与 MN 表型叠加的临床—病理特征。肾活检是确诊的金标准，其典型病理特征为系膜区以 IgA 为主的免疫沉积及肾小球毛细血管壁以 IgG 为主的免疫沉积并存。与单纯 IgAN 或 MN 相比，本组病例的病程并未表现出更为凶险的进展趋势；在规范化治疗下短期预后良好，提示积极干预有助于控制此类双重病变。治疗策略应个体化制定，糖皮质激素联合适宜的免疫抑制剂可获得较高的缓解率。鉴于存在复发及慢性进展风险，需长期、规律随访以巩固疗效并延缓疾病进展。