CHD7 基因变异致 CHARGE 综合征临床特征及遗传学分析

来源：《临床儿科杂志》

作者：杨丽君  付东霞  崔 岩  杨俊梅  张利明

作者单位：郑州大学附属儿童医院

基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目

通信作者：张利明  电子信箱：liming5127@163.com

推荐引用格式：

杨丽君, 付东霞, 崔岩, 等.CHD7 基因变异致 CHARGE 综合征临床特征及遗传学分析 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(7): 644-650 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1161

YANG Lijun, FU Dongxia, CUI Yan, et al.Clinical manifestation and genetic analysis of CHARGE syndrome caused by CHD7 gene variation[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(7): 644-650 DOI:10.12372/jcp. 2026.25e1161

摘要

目的 总结 CHD7 基因变异所致 CHARGE 综合征患儿的临床特征及遗传学特点，丰富 CHD7 基因变异谱。方法 回顾性分析 2018 年 1 月至 2024 年 12 月本院诊治的 13 例明确 CHD7 基因变异患儿，经全外显子组测序及 Sanger 验证确诊为 CHARGE 综合征患儿的临床及遗传学资料，并进行致病性分析。结果 13 例患儿中男 9 例、女 4 例，初诊年龄 1 日龄～12 岁；其中 9 例新生儿期因呼吸困难、吞咽/喂养困难就诊，4 例因发育迟缓、生殖器发育不良就诊。临床表型以生长发育迟缓（13/13）、吞咽/喂养困难（12/13）、耳畸形（11/13）、心脏疾病（10/13）、颅神经功能障碍（10/13）及生殖器发育异常（9/13）最为常见。13 例均检出 CHD7 基因变异，包括移码变异 6 个、无义变异 4 个、错义变异 3 个；其中 c.2630_2631dup（p.Asn878Leufs*11）、c.2233_2235delinsAAT（p.Val745Asnfs*17）及 c.2824A>G（p.Thr942Ala）（NM_017780）为未报道新变异。经家系验证，12 个变异为新发，另 1 个（c.2824 A>G）遗传自表型正常母亲。ACMG 评级显示 c.2630_ 2631dup 及 c.2233_2235delinsAATA 为致病性变异（PVS1+PS2+PM2_Supporting），c.2824 A>G 为临床意义未明变异（PM2 _Supporting+PP4），其余为已报道致病/可能致病变异。结论 CHARGE 综合征临床表型广泛，新生儿期常以呼吸、喂养困难为首发表现。本研究检出 3 个 CHD7 基因新变异，扩展了该基因变异谱。对存在多发畸形伴生长发育迟缓的患儿应警惕本病，尽早行基因检测。

关键词

CHARGE 综合征； 全外显子组测序； CHD7 基因； 儿童

引言

CHARGE 综合征（CHARGE syndrome，CS）是一种罕见的先天性多发畸形综合征，呈常染色体显性遗传（OMIM#214800），1979 年由 Hall[1] 首次报道，1981 年 Pagon 等 [2] 以眼部缺陷（coloboma，C）、心脏疾病（heart disease，H）、后鼻孔闭锁（atresia choanae，A）、生长发育迟缓（retarded growthand development，R）、生殖器发育不良（genital hypoplasia，G）、耳畸形（ear anomalies，E）等主要症状的英文首字母将其命名为 CHARGE 综合征。CS 新生儿发病率为 1/15000～1/10000[3]，主要由染色质域解旋酶 DNA 结合蛋白 7（chromodomain helicase DNA binding protein 7，CHD7）基因变异引起。本研究对本院诊治的 13 例由 CHD7 基因变异所致 CS 患儿的临床资料、基因检测结果进行总结和分析，以提高对该综合征的认识，明确其遗传学病因，为疾病诊治及遗传咨询提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以 2018 年 1 月至 2024 年 12 月郑州大学附属儿童医院经基因检测确诊为 CS 的 13 例患儿为研究对象。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过电子病历系统收集患儿的临床资料，包括一般资料、临床表现、病史、家族史、体格检查、实验室检查、影像学检查、遗传学检测等。

1.2.2 诊断标准 根据 2016 年 Hale 等 [4] 提出的 CS 诊断标准，1) 主要表现：①眼部缺陷；②后鼻道闭锁或唇/腭裂；③外耳/中耳/内耳缺陷；④致病性 CHD7 基因变异。2) 次要表现：①颅神经功能障碍；②吞咽/喂养困难；③大脑结构异常；④发育迟缓/孤独症谱系障碍/智力落后；⑤下丘脑-垂体功能不全和性腺发育异常；⑥心脏或食管畸形；⑦肾脏异常、骨骼或指端畸形。满足 2 项主要表现和任意 1 项次要表现即可诊断 CS。

1.2.3 遗传检测 采集患儿及其父母外周血各 2 mL，EDTA 抗凝，使用 QIAamp DNA Blood Mini Kit 试剂盒（批号：51185，德国 QIAGEN 公司）提取基因组 DNA，经片段化、连接接头、扩增纯化后，使用杂交捕获方法制备 DNA 文库，然后采用 Illumina NovaSeq 测序系统进行全外显子组测序（WES），目标区域平均测序深度 134×，覆盖度 99.2%，其中测序深度达 20×的区域覆盖度为 99.01%。采用 BWA 软件将测序原始数据与人类基因组参考序列 (UCSChg19) 进行比对，采用 GATK 和 VarScan 软件对变异进行识别和注释，检索 1000 Genomes、dbSNP、ExAC、HGMD、ClinVar 等数据库用于筛选可能致病性变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遗传变异分类标准与指南，对候选变异进行致病性分析。针对 WES 发现的候选变异位点，采用 Sanger 测序对患儿及其父母进行家系验证。

2 结果

2.1 临床资料

13 例 CS 患儿中男 9 例，女 4 例，首诊年龄 1d～12 岁，其中 9 例于新生儿期因呼吸困难、吞咽或喂养困难就诊（5 例为小于胎龄儿，4 例伴特殊面容），其余 4 例因发育迟缓、生殖器发育不良就诊。所有患儿均存在生长发育迟缓，各系统主要受累情况为：吞咽/喂养困难 12 例（92%）；耳畸形 11 例（85%），包括耳廓发育不良、外耳道狭窄/闭锁、半规管发育不良等；心脏疾病 10 例（77%），以室间隔缺损、房间隔缺损及动脉导管未闭多见；颅神经功能障碍 10 例（77%），主要表现为听力障碍及嗅觉减退；生殖器发育异常 9 例（69%），包括隐睾、小阴茎、幼稚子宫等；后鼻道闭锁、喉软骨发育不良及特殊面容各 8 例（62%），特殊面容表现为前额突出、小耳/低耳位、小眼、低鼻梁、小下颌及高颚弓等组合特征；眼缺陷 7 例（54%），包括虹膜/脉络膜缺损、小眼或无眼畸形；食管/气管缺陷 7 例（54%），包括气管食管瘘、食管闭锁及支气管狭窄；大脑结构异常 4 例（31%），包括胼胝体发育不良、小脑蚓部发育不良及脑室扩张；低促性腺激素性腺功能减退 4 例（31%）；此外贫血、肾发育异常 2 例，甲状腺功能减退、低血糖、脐疝及抽搐各 1 例。所有患儿父母均否认近亲结婚及家族遗传病史；13 例中 5 例（38%）于新生儿期死亡，其中 2 例因多次撤离呼吸机失败死于呼吸衰竭，2 例因家属考虑预后不良放弃治疗后死亡，1 例死于感染性休克，死亡患儿均存在喉软骨发育不良且多合并后鼻道闭锁或食管/气管缺陷。13 例 CS 患儿临床特征见表 1。

2.2 遗传检测

WES 结果显示 13 例患儿均检测出 CHD7 基因变异，包括 6 个移码变异、4 个无义变异、3 个错义变异（表 2），经 Sanger 测序家系验证，12 个变异为新发，1 个变异（c.2824A>G）遗传自表型正常母亲，其中 c.2630_2631dup(p.Asn878 Leufs*11)、c.2824A>G(p.Thr942Ala)、c.2233_2235delinsAATA(p.Val745Asnfs*17) 变异在 ClinVar、HGMD 及 PubMed 等数据库均未见报道，为新发现变异（图 1）。根据 ACMG 指 c.2630_2631dup 与 c.2233_2235delinsAATA 因导致蛋白质截短（PVS1）、新发（PS2）且人群数据库未见收录（PM2_Supporting），评级为致病性变异；c.2824 A>G 因人群数据库未见收录（PM2_Supporting）且患儿表型高度特异符合 CHD7 单基因病特征（PP4），评级为临床意义未明；其余变异均为已报道的致病或可能致病变异。综合患儿临床表现与基因检测结果，13 例患儿均符合 CHD7 基因变异导致的单基因疾病。

3 讨论

CS 是一种累及多器官、多系统先天性异常的常染色体显性遗传性疾病，可呈家族性遗传，多数病例为散发，临床表现多样，主要症状包括眼部缺损、耳部畸形伴听力障碍、心脏疾病、生长发育迟缓、后鼻道闭锁、生殖器发育不良，部分患儿可表现为呼吸困难、吞咽/喂养困难、大脑结构异常、食管/气管畸形、颅神经功能障碍、特殊面容、唇/腭裂、肾发育异常及骨骼畸形，少数患儿会出现低促性腺激素性腺功能减退、肌张力减退、贫血、行为异常、免疫缺陷、抽搐等症状 [5-8]。该病临床表现缺乏特异性且外显度变异较大，与多种其他综合征的临床表现相重叠，如 Kabuki 综合征、Rubinstein-Taybi 综合征、22q 11.2 缺失综合征、猫眼综合征等，易误诊和漏诊，因此，基因诊断具有特异性的精准诊断及鉴别作用。本组 13 例患儿中 9 例新生儿因呼吸困难、喂养困难首诊，4 例因生长迟缓、生殖器发育不良就诊，临床表现不典型，其中 6 例最初疑诊 Rubinstein-Taybi 综合征、雄激素不敏感综合征或 Kabuki 综合征，通过基因检测最终确诊 CS。

CHD7 基因变异是 CS 的主要病因，该基因位于染色体 8q12 上，包含 38 个外显子，编码由 2997 个氨基酸组成的染色质域解旋酶 DNA 结合蛋白 7（CHD7）。CHD7 蛋白属于 CHD 蛋白家族成员，广泛表达于全身各组织，包括耳、心脏、眼、颅面、生殖系统、呼吸系统、神经系统等 [9]，该蛋白在染色质重塑、转录调节、核小体转位调节、细胞凋亡调控、细胞周期调控、胚胎发育调控中发挥作用 [10-11]。小鼠动物试验研究显示，CHD7 基因主要在耳、中枢神经系统、脑、垂体、颅面、眼、嗅觉上皮、肾、心脏等部位表达 [12]。因此，CHD7 基因变异导致 CHD7 蛋白功能缺陷，影响染色质重塑和基因表达的调节，从而导致多器官、多系统出现异常，出现相应的临床症状和体征，导致 CS。目前，CHD7 基因变异位点及类型与临床表型之间的相关性尚不明确 [13-14]，仍需大样本、多中心进一步研究。

本研究 13 例 CS 患儿主要临床表现包括生长发育迟缓，吞咽/喂养困难，耳畸形，心脏疾病，颅神经功能障碍，生殖器发育异常，后鼻道闭锁，喉软骨发育不良，特殊面容，眼缺陷，食管/气管缺陷，大脑结构异常，低促性腺激素性腺功能减退，贫血，肾异常，甲减、低血糖、腭裂、脐疝、抽搐等，与国内外既往报道的临床表型一致 [8,15-17]，但每种症状的比例有所差异，推测可能与遗传因素、环境因素相关，存在地域性及种族性差异 [17]。13 例患儿均检测出 CHD7 基因变异，包括 6 个移码变异、4 个无义变异、3 个错义变异，与 Wu 等 [18] 报道的 CHD7 基因变异类型多为移码变异和无义变异，其次为错义变异相符。13 个 CHD7 基因变异中 12 个为新发变异，1 个遗传自其母亲，其中 c.2630_2631 dup (p.Asn878 Leufs*11)、c.2824 A>G (p.Thr942Ala)、c. 2233_2235delinsAATA (p.Val745Asnfs*17) 变异经查询在 ClinVar、HGMD 及 PubMed 等数据库均未见报道，扩展了 CHD7 基因变异谱。c.2630_2631dup (p.Asn878Leufs*11) 与 c.2233_2235 delinsAATA (p.Val745Asnfs*17) 变异为移码变异，可能导致经转录终止介导的蛋白质产物丧失相应功能，造成 CHD7 单倍体不足是 CS 可能的致病机制；c.2824A>G(p.Thr942Ala) 变异为错义变异，第 942 位氨基酸由苏氨酸变为丙氨酸，可能导致非功能性蛋白质产生，扰乱染色质重塑和基因表达的调节，也可能存在其他位点变异或者其他相关基因的变异，其遗传学病因尚需更全面的检测（如全基因组测序寻找其他致病变异位点）或功能研究进一步明确。

目前 CS 尚不能治愈且无有效的治疗方法，由于累及的器官系统较多，需要多学科合作诊疗，根据患儿的具体病情采取个体化对症治疗，以提高患者的存活率及改善生活质量。新生儿早期注重呼吸、喂养、营养支持；对于心脏、眼、耳、气管、食管、唇腭裂、后鼻孔闭锁、颅面、生殖器等畸形可进行矫正或手术治疗；对于生长激素缺乏、性腺功能减退、青春期延迟等内分泌问题可予激素替代治疗；听力障碍可佩戴助听器或行人工耳蜗植入术；智力、运动及语言发育迟缓可进行针对性康复训练 [6,19-21]。CS 是一种可引起多器官、多系统异常的遗传性疾病，患儿临床表型多样，临床需要耳鼻喉、心血管、眼、内分泌、神经内外科等多学科合作，结合基因检测早期诊断并进行个体化治疗，改善预后。另外，随着分子技术的进步及遗传学机制的深入研究，基因靶向治疗为 CS 患儿提供了新的治疗方向和治愈可能。

CS 患儿病情严重程度不一，预后可从轻度到重度甚至死亡，产前诊断仍存在困难，产前发现异常及时终止妊娠有助于优生优育及减少产后疾病负担。目前国外有文献报道 CS 产前诊断相关研究 [22]，最常见的胎儿畸形包括先天性心脏缺陷、后鼻孔闭锁及气管食管闭锁等。对于存在多发畸形且微阵列核型正常的胎儿，内外耳畸形可作为 CS 产前诊断的核心特征。经三维超声仔细评估，所有病例均可发现外耳畸形。当需评估半规管缺如，鼻、脑畸形和/或后鼻孔闭锁时，MRI 与颞骨 CT 扫描是辅助诊断的有效手段。在产前外显子组测序进入临床常规前，现有证据提示，对存在先天性心脏缺陷（主要为室间隔缺损及锥体部畸形）、唇腭裂或原因不明羊水过多的胎儿，应通过二维/三维超声、MRI 及颞骨 CT 扫描进行 CS 相关征象的精细筛查。当分子核型正常但怀疑 CS 时，须进行 CHD7 基因测序。

本研究为单中心回顾性研究，样本量少，具有一定的局限性，本研究通过基因检测明确诊断 13 例 CS 患儿，新变异的检出，丰富了 CHD7 的基因变异谱。对于存在呼吸困难、吞咽/喂养困难、生长发育迟缓，及合并眼、耳、鼻、心脏、生殖器等先天性多发畸形特征的患儿应考虑此病，积极完善基因检测，为早期诊断和治疗提供依据，为遗传咨询提供参考。