来自相同变异的不同表型：ATP1A3 基因变异相关发热诱导阵发性无力及脑病一家系报告

来源：《临床儿科杂志》

作者：李 娟 刘 勇 金瑞峰

作者单位：山东大学附属儿童医院神经内科

通信作者：李娟 电子信箱：zhss0427@qq.com

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李娟, 刘勇, 金瑞峰. 来自相同变异的不同表型：ATP1A3 基因变异相关发热诱导阵发性无力及脑病一家系报告 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(7): 660-664 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1445

LI Juan, LIU Yong, JIN Ruifeng.Phenotypic diversity from the same mutation: a family report on ATP1A3 gene mutation-related febrile-induced paroxysmal weakness and encephalopathy[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(7): 660-664 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1445

摘要

目的 ATP1A3 基因变异可导致一组谱系疾病，发热诱导阵发性无力及脑病是其中之一。目前，对 ATP1A3 变异的基因型-表型关联尚存在较多疑问。方法 回顾性分析一个发热诱导阵发性肢体无力及脑病（FIPWE）家系，研究先证者、姐姐和母亲的临床特征和基因型-表型关联。结果 先证者为女童，3 岁 4 月龄首发，于发热后出现进行性肢体无力，并迅速累及延髓及呼吸相关功能，查体提示弛缓性瘫痪表现，伴腹壁反射及膝腱反射消失、左侧 Babinski 征阳性。全外显子测序显示先证者存在 ATP1A3 基因错义突变 NM_152296.5: c.2267 G>A, p.(Arg756 His)，核苷酸 c.2267 G>A 导致 756 位精氨酸发生变异。患儿母亲及大姐均分别于学龄前期和学龄期在感染后出现与先证者相似的急性神经功能受累，遗留不同程度运动障碍和构音障碍。Sanger 测序证实其母亲及大姐均存在 ATP1A3 基因相同位点致病性变异。该家系表现出感染诱发、家族聚集性发病及基因型共分离特征。结论 对于发热后出现急性发作的肢体无力及脑病的患儿，同时具备上运动神经元和下运动神经元受累的体征，需高度警惕 FIPWE 综合征。ATP1A3 基因变异的基因型-表型关联复杂，尚有待进一步研究。

关键词

脑病； 肢体无力； ATP1A3 基因

引言

ATP1A3 基因位于染色体 19q13.2，编码 Na+/K+-ATP 酶α3 亚单位。α3 亚单位高度表达于基底节、小脑、丘脑等区域的神经元，如果此基因发生变异，可导致一组谱系疾病 [1]，包括快速起病的肌张力障碍帕金森综合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism，RDP）、交替性偏瘫（alte rnating hemiplegia of childhood，AHC）、小脑共济失调、无反射、高足弓、视神经萎缩及神经性耳聋综合征（cerebellar ataxia，areflexia，per cavus，optic atrophy，and sensorineural hearing loss，CAPOS）、早发婴儿癫痫性脑病（earlyinfantile epileptic encephalopathy，EIEE）等。发热诱导阵发性无力及脑病（fever-induced paroxysmal weakness and encephalopathy，FIPWE）是 2017 年由 Yano 等 [2] 首次提出的新的表型综合征，至目前全球报道约 20 余例 [3]，国内罕有报道，相对认识不足，不易与获得性病因如感染或免疫性等疾患鉴别诊断。现对 2023 年山东大学附属儿童医院诊断的 1 例 ATP1A3 基因变异相关 FIPWE 家系的临床特点及基因型进行总结阐述，并结合文献进行分析，以提高临床医师对此类疾病的认识。

1 临床资料

先证者，女，3 岁 4 个月，因「间断发热 3 天，四肢无力 2 天」于 2023 年 7 月入院。患儿入院前 3 天无明显诱因突然出现发热，最高 38℃，无寒战及惊厥，给予布洛芬口服 1 次，体温降至正常，未再反复。呕吐 1 次，为胃内容物，无胆汁及咖啡样物质，未诉腹痛，无咳喘。入院前 2 天出现双下肢无力、不能站立，并逐渐出现上肢无力、竖头不稳、呼吸略促、少语、眼球活动减少等表现，发病后即来院就诊。患儿系 G3P3，无不良孕产史，智力运动、体格发育里程碑同正常同龄儿童，跑步时四肢动作欠协调。体格检查：精神差，反应较差，烦躁，不与人语言交流，呼吸略浅促。皮肤、毛发正常，无眼震，眼位正常，眼神呆滞，无眼球活动异常，心肺腹查体无异常，四肢少动，肌力查体不配合，刺激足底下肢有时可抬离床面，双上肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力低。腹壁反射、膝腱反射未引出。左侧 Babinski 征阳性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血尿便常规、肝肾功能、心肌酶、电解质均无异常；血氨、乳酸、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、脑脊液检查均无异常。自身免疫性周围神经病抗体、MOG 抗体均阴性。肌电图（2 次，间隔 1 周）均提示右侧胫神经 H 反射波幅略低于对侧。胸 X 线片、颅脑 MRI、脊髓 MRI 平扫未见明显异常。新斯的明试验阴性。

先证者大姐，女，19 岁，起病年龄 11 岁，11 岁及 12 岁时均有 1 次被诊断为「脑炎」的病史，表现形式类似，均在发热几天后出现精神差、吞咽障碍、肢体无力、失语症状，无惊厥。第 1 次症状较重，起病 2～3 个月后症状逐渐有所改善，语言、运动有所恢复，但遗留吐字不清及明显运动障碍。间隔 1 年后出现第 2 次发作，症状较第 1 次轻，发热时间短，再次出现不能站立及行走、不能说话，持续 1～2 周开始恢复。系 G1P1，起病前运动语言均发育落后，3 岁会喊「爸妈」，4 岁因不能走路就医发现「先天性髋关节脱位」，治疗后方会走路。目前未上学，生活能自理，语言交流基本正常，但行动迟缓、走路跛行、吐字不清。神经系统体格检查可见面部表情僵硬不自然，语速慢、吐字不清，行走时姿势僵硬，略有偏瘫步态，四肢肌张力略高，肌力Ⅳ级，双膝腱反射正常引出，指鼻试验欠稳准，病理征阴性。

先证者母亲，女，42 岁，起病前智力运动发育正常，4 岁左右发热后出现精神差、肢体无力，当时诊断为「脑炎」，此后遗留运动障碍，表现为肢体僵硬、四肢活动能力差、姿势异常、吐字不清、精细动作不能完成。但述自结婚生育后运动能力逐年改善，除精细活动外，一般家务劳动可胜任。神经系统体格检查可见面部表情僵硬，构音障碍、吐字不清，动作不灵活，无震颤，走路姿势不协调，四肢肌张力增高，肌力基本正常，指鼻试验欠稳准，双侧膝腱反射略活跃，病理征阴性。

经患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母、两位姐姐外周静脉血各 2 mL，对患儿进行全外显子测序检测，结果提示存在 ATP1A3 基因错义变异，NM_152296.5: c.2267 G>A, p.(Arg756 His)。对患儿父母、两位姐姐进行 Sanger 测序验证，结果示母亲及大姐在该位点均杂合突变，父亲和二姐在该位点未见突变。见图 1、图 2。ClinVar 收录该变异为致病性变异（PS4），变异在 ExAC、gnomAD 等多个人群中数据库中的发生频率未被收录（PM2 _Supporting），同一个密码子已有一个不同氨基酸变化的已知致病变异报道（PM5），变异与疾病在家系中存在共分离现象（PP1）, 生物信息学蛋白功能综合性预测软件 REVEL 预测结果为有害，SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+多个预测结果均为有害（PP3_Strong），最终根据 ACMG 指南，该变异评定为致病性变异（PS4+PM2_Supporting+PM5+PP1+PP3_Strong）。

先证者急性期给予免疫球蛋白、短期糖皮质激素及抗感染治疗，起病 10 天后加用左旋多巴、苯海索治疗，3 个月后电话随访，家长述出院后 2～4 周开始能独走，2 个月左右基本恢复至发病前水平，进食正常，但肢体活动不协调，发音欠清晰。确诊后未对母亲及大姐进行药物治疗。

2 讨论

ATP1A3 基因编码 Na+/K+-ATP 酶α3 亚单位，Na-K-ATP 酶是 P 型阳离子转运蛋白，在神经递质跨膜转运、维持细胞内外电位差、保证神经元兴奋性方面具有重要生理作用 [4]。近二十年来，ATP1A3 基因型和表型不断地在扩展与更新，基因型-表型之间有一定的特异性，三分之二的患儿携带了 8 种最常见的变异 [5]，显示出 4 种最常见的表型综合征：AHC、RDP、CAPOS 和复发性脑病伴小脑共济失调（relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia，RECA）/FIPWE，余三分之一的个体则携带了其他 160 个 ATP1A3 基因变异，表现出多样的疾病谱系症状。

本文家系母女 3 人均检测到携带 ATP1A3 基因 NM_ 152296.5:c.2267 G>A, p.(Arg756 His) 杂合错义突变，导致第 756 位精氨酸（Arginine）发生变化从而致病。目前与此突变相对应的临床表型主要有 2 种，即上段所提及的 RECA/FIPWE。2015 年 Dard 等 [6] 报道了 1 名携带 ATP1A3 基因 NM_152296.5:c.2266C>T, p.(Arg756Cys) 变异的 34 岁女性患者，开始命名为 RECA。此临床表型与 2 年后 Yano 等 [2] 提出的 FIPWE 表型类似，且基因突变位点相同，与 AHC、RDP、CAPOS 综合征主要临床表现存在显著区别，目前国际上诸多学者将此 2 个综合征看作 1 个表型来研究对待 [3,5,7]。既往文献报道 FIPWE/RECA 患者起病年龄最小 8 个月，最大 10 岁，多数在 3 岁之前起病 [3]。其中第 756 号氨基酸是变异热点，包括 3 种不同变异，即 NM_152296.5: c.2267 G>A, p.(Arg756 His）、NM_152296.5: c.2266C>T, p.(Arg756Cys）、NM_152296.5：c.2267 G>T, p.(Arg756Leu）。其中 p.(Arg756 His）变异的发病率最高 [8]，本家系也属于此类。p.Arg756 不同基因型导致蛋白质差异化表达，这些极其细微的分子改变可能会触发有差异的临床表型。有学者发现 p.(R756 H) 变异的患儿肌张力及肌力下降可能更为突出，p.(R756C) 变异的患儿共济失调症状更为显著，且脑病及认知损害的比例也相对高于其他类型 [8-10]。基于以上可能的症状差异，笔者猜想 RECA/FIPWE 可能因此从不同侧重点角度得到了命名。

本文先证者 3 岁左右首次发病，处在疾病高发年龄段，在短暂发热后迅速出现脑病症状和下运动神经受累症状及体征，病程 2 周左右开始恢复时出现共济失调症状，考虑符合 p.Arg756 突变的 FIPWE 表型特点。患儿母亲 4 岁发病，发热后出现运动障碍，自述病后数年肢体活动受限程度明显重于两姐妹，考虑可能重叠 RDP 的表型。先证者大姐起病前运动发育落后，符合既往报道，p.Arg756 突变可表现为轻度或中度的运动发育落后。但语言发育落后及「先天性髋关节脱位」既往文献未曾提及，考虑语言落后可能归属为 ATP1A3 基因相关的谱系症状，「脱位」可能与发育有关或为不确切的诊断。母女三人同种突变类型但表型不完全一致，类似情况既往已有报道 [11]：携带 p.(Arg756Cys) 突变的母子二人，母亲存在 FIPWE 的表型特征，但儿子感染后发作性无力呈偏瘫症状，重叠 AHC 的表型。基于基因表型的这种复杂多样性，可从发作性症状、过度运动症状、神经精神症状和认知障碍的角度代替特定综合征对可疑患者进行综合性分析，从而更利于做出诊断 [5]。

目前 ATP1A3 基因变异的具体发病机制及病理生理仍不明确。体外试验认为 ATP1A3 基因的致病性变异破坏了有效的 RNA 翻译和热休克蛋白的表达过程，导致热休克蛋白和其他分子伴侣的表达受限 [4]。热休克蛋白的表达不足不能维持线粒体内膜电位和 ATP1A3 蛋白的表达水平，从而在热应激后产生病理作用。有研究发现 RECA 患者发作性急性神经系统恶化与脑脊液新蝶呤波动升高相关，认为炎症在发病机制中具有可能作用 [11]。

FIPWE 主要表现为在发热性疾病后快速出现的脑病和（或）无力 [5]。脑病主要以嗜睡、烦躁、反应减低，症状持续数日或数月得以缓解，无力以下运动神经元受累体征为主要表现，同时可伴吞咽困难、构音障碍。但在急性期常规检查难以观察到特征性的表现。脑电图没有明显的特异性异常，大多数显示正常，少数有慢波，个别存在广泛性放电。肌电图检测结果一般显示也是正常 [3]。所以，诊断过程缺乏特征性的生物学标志物，对于无先证者家庭的患儿，首次诊断非常困难。患儿大姐及母亲就曾被误诊为「脑炎」。本例患儿系首次发病，脑病合并无力症状，鉴别诊断曾考虑「吉兰巴雷谱系疾病？、自身免疫性脑炎？」等，但相关检查结果均无特异性改变，诊断一度陷入僵局。在详细追问大姐及母亲的病史后，才考虑可能为遗传性病因。因此，对于存在触发因素的类似病例，相关检查未发现常见获得性疾病的证据时，需警惕此类 ATP1A3 基因相关疾病。

目前，ATP1A3 相关综合征的治疗中，氟桂利嗪对于 AHC 的疗效已被广泛认可。对于 ATP1A3 基因相关 AHC 患者，常规药物治疗失败的情况下，可考虑口服复方 ATP 疗法作为替代方案，认为 ATP 具有潜在的「疾病修饰」作用 [12]。其余综合征尚未有确切的特异性治疗药物。基于炎症的可能机制，有学者认为对急性期发作的 RECA 患者应用免疫球蛋白有效，并提出急性期免疫治疗的观点。本文患儿早期给予了短期糖皮质激素及免疫球蛋白，后期给予苯海索、左旋多巴治疗，从恢复上看似乎比同期病例恢复期时间均缩短，且预后更好。然而抗炎治疗是否有确切疗效尚需进一步相关研究以证实。

预后方面，ATP1A3 基因相关变异大多数预后不佳。FIPWE 患者平均经历 2 次类似病史，大部分恢复尚可。成年期残留症状无进展，主要表现为小脑知功能落后等。本文患儿目前恢复较良好，但随访时间尚短，需继续追踪观察。患儿母亲在没有治疗的情况下症状有自然缓解。通过对机制的不断探索，未来可能找到有效的治疗方法。

ATP1A3 变异相关疾病临床表型复杂多样，FPIWE 是其中较少见一类的临床综合征。了解并熟悉 FPIWE 的临床特征有利于早期识别此类疾病。幼儿阶段，发热后快速出现肢体无力或伴脑病时需要警惕是否存在 ATP1A3 基因变异的可能，常规检查无特异性表现，需尽早行基因检测以协助诊断。