初诊低危组儿童急性淋巴细胞白血病远期复发影响因素：基于单中心 254 例患儿的 5 年随访分析

来源：《临床儿科杂志》

作者：王 真 1  邵静波 1  张 娜 1  夏 敏 2  朱嘉莳 1  杜成坎 2  李 红 1

作者单位： 上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院 1. 血液肿瘤科，2. 检验科

通信作者：李红 电子信箱：lihonglily1978@sina.com

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王真, 邵静波, 张娜, 等. 初诊低危组儿童急性淋巴细胞白血病远期复发影响因素：基于单中心 254 例患儿的 5 年随访分析 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(7): 628-635 DOI:10.12372/jcp.2026. 25e0888

WANG Zhen, SHAO Jingbo, ZHANG Na, et al. Factors influencing long-term recurrence in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients with low-risk disease at initial diagnosis: a five-year follow-up analysis of 254 cases from a single center[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(7): 628-635 DOI:10.12372/jcp. 2026.25e0888

摘要

目的 探讨初诊低危组急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童总体远期预后情况以及影响因素，为精准分层治疗策略提供依据。方法 回顾性纳入 2009 年 1 月至 2019 年 12 月医院收治的 254 例初诊低危组 ALL 患儿临床资料。其中 2009 年 1 月—2015 年 3 月采用 CCCG-ALL 2009 方案（n= 111），2015 年 4 月—2019 年 12 月采用 CCCG-ALL 2015 方案（n= 143）。收集临床特征、MRD 动态监测数据及随访资料，采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析生存率，Log-rank 检验进行组间比较，并通过 Cox 回归模型分析独立预后因素。结果 本研究纳入初诊低危组患儿中位年龄 3（1～13）岁，中位随访时间 94（1～186）个月。5 年无复发生存（RFS）率和总生存（OS）率分别为（88.3±2.0）%、（94.0±1.5）%；10 年 RFS 率与 OS 率分别为（86.0±2.3）% 和（93.2±1.7）%。2009 方案组与 2015 方案组总体 5 年 RFS、OS 比较差异无统计学意义（均 P>0.05），但在 TEL/AML1 阳性亚组中，2015 方案组 5 年 RFS 显著优于 2009 方案组（95.3% 对 76.8%，P= 0.047）。单因素预后分析显示第 19 天骨髓未缓解、第 19 天 MRD 1.0%、巩固后 MRD ≥ 0.01% 与患儿不良预后相关（均 P<0.05）。Cox 多因素回归分析证实，巩固后 MRD ≥ 0.01% 是影响患儿 RFS 的独立危险因素（HR= 2.348，95%CI ：1.040～5.300，P= 0.040）。254 例患儿复发率为 12.9%，其中单纯骨髓复发占 66.7%，其挽救治疗后 5 年 OS（63.7%）显著低于单纯髓外或联合复发组（100%，P= 0.045）。结论 初诊低危组 ALL 患儿总体预后良好，巩固后 MRD ≥ 0.01% 是影响初诊低危 ALL 患儿预后的独立危险因素。动态 MRD 监测有助于识别高危人群，指导治疗强化。优化方案在维持疗效的同时可降低治疗相关毒性。

关键词

急性淋巴细胞白血病；儿童；低危；微小残留病；预后

引言

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，低危（low risk，LR）组患儿约占儿童 ALL 的 55%[1]。近年来，随着微小残留病（minimal residual disease，MRD）检测广泛应用、风险分层治疗和治疗方案的优化，低危组患儿的生存率显著提高，4 年无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率达 91%～ 92%，总生存（overall survival，OS）率超 95%[2]。然而仍有 10%～15% 的患儿出现复发，且多为晚期复发 [3]。本研究旨在通过回顾性分析 254 例初诊低危 ALL 患儿的临床资料，探讨其远期预后及影响因素，为精准分层和个体化治疗提供依据，以期进一步提高低危儿童 ALL 的预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集上海交通大学医学院附属儿童医院 2009 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间确诊并接受系统治疗的 ALL 患儿为研究对象。纳入标准：①初诊年龄<18 岁 ；②符合 ALL 诊断标准 [4]；③初诊低危组；④初治治疗方案为 2009 年 1 月至 2015 年 3 月入组患儿采用中国儿童癌症协作组（ChineseChildren’s Cancer Group，CCCG）ALL 2009 方案 [5]（后简称 2009 方案），2015 年 4 月—2019 年 12 月入组患儿采用 CCCG-ALL 2015 方案 [6]（后简称 2015 方案）。排除标准：①急性成熟 B 细胞白血病；②诊断后因各种原因未完成诱导缓解化疗或完成诱导缓解化疗未行 d46 骨穿评估患儿；③曾接受外院其他方案化疗；④外院治疗后复发患儿。

初诊低危组标准的必要条件（B-ALL 满足以下条件之一）：①年龄 365 天，但<10 岁，且 WBC ≤ 50×109/L；②染色体数 ≥ 50 或 DNA 指数 ≥ 1.16；③TEL/AML1 融合基因型。且必须除外下列情况：①中枢神经系统（central nervous system，CNS）白血病和/或睾丸白血病；②t（1；19）、t（9；22）、MLLr、染色体<44、iAMP21。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过医院病历系统获取 254 例初治低危 ALL 患儿的临床资料，包括性别、年龄、初诊白细胞（white blood cell，WBC）、骨髓形态学、免疫学、分子和细胞遗传学（morphology，immunology，cytogenetics，molecular biology，MICM）、初诊危险度分层、MRD 等指标。

1.2.2 MRD 调整危险度分组 ①2009 方案 [5]：升级至中危组（0.01%<D35 MRD<0.09%）；升级至高危组（D35 MRD> 0.1%、0.01%<D35 MRD<0.09% 且 D55 MRD>0.01%）。②2015 方案 [6]：升级至中危组（D19 MRD 1.0%、D19 MRD<1.0% 且 D46 MRD 0.01%）；升级至高危组（D19 MRD1.0% 且 D46 MRD 1.0%）。2009 方案 D35 MRD 和 2015 方案 D19 MRD 统称为 D19 MRD；2009 方案 D55 MRD 和 2015 方案 D46 MRD 统称为巩固后 MRD；本研究 MRD 检测采用多参数流式细胞术（≥ 8 色），检测灵敏度为 0.01%。

1.2.3 治疗方案 所有患儿均接受基于 2009 或 2015 方案的系统化疗。2015 方案相较于 2009 方案的主要调整包括：

诱导化疗方案。窗口期泼尼松（prednisone，Pred）40 mg/m2×7 d 调整为地塞米松（dexamethasone，Dex）6 mg/m2×4d ；大肠杆菌的门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）6000μ/m2×8 次调整为培门冬酰胺酶（pegasparaginase，PEG-ASP）2000 μ/m2×2 次；

CAT 方案。环磷酰胺（cyclophosphamide，TX）1000 mg/m2 调整为 800 mg/m2、巯嘌呤（mercaptopurine，6-mp）75 mg·m-2·d-1 调整为 60 mg·m-2·d-1；

再诱导方案。再诱导 1 方案，L-ASP 6000μ/m2 剂量不变，次数由 8 次调整至 10 次 ；再诱导 2 方案，由 CAT 方案调整为长春新碱（vincristine，VCR）+Dex+L-ASP，其中 L-ASP 为 6000 μ/m2×10 次。

D19 MRD 1.0%，需加 CTX+阿糖胞苷（cytarabine，Ara-c）+6-MP+VCR+ PEG-ASP 方案化疗。

男孩总疗程均为 2.5 年，女孩疗程由 2 年调整为 2.5 年，具体治疗方案见文献 [4-5]。

1.2.4 疗效评估及严重不良反应定义 疗效评估标准参照《儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[6]。骨髓缓解标准：诱导治疗后第 19 天骨髓涂片幼稚细胞 <20% 为缓解，≥ 20% 为未缓解。早期治疗反应评估：Pred/Dex 窗口治疗后外周血幼稚细胞计数<1000×106/L 为反应好，≥ 1000×106/L 为反应不佳。

CNS 状态评估参照标准，① CNS-2：脑脊液 WBC<5 个/μL, 可见幼稚细胞。②损伤性腰穿诊断标准：腰穿时可见血性脑脊液或脑脊液 RBC 10 个/μL。OS 定义为确诊之日至任何原因死亡或末次随访；RFS 定义为患儿在经过抗肿瘤治疗后，获得完全缓解时到出现复发、死亡、失访及末次随访的时间。本研究随访截止日期为 2024 年 12 月 31 日。

1.2.5 统计学分析 应用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计数资料以例数及百分比表示，符合正态分布的计量资料用 x±s 表示，非正态分布的计量资料用 M(P25～P75) 表示。采用 Kaplan-Meier 法进行生存率的分析并绘制生存曲线，组间生存率的比较采用 Log-rank 检验，单因素分析 P<0.05 的因素纳入 Cox 回归模型进行多因素分析以确定独立预后因素。以 P<0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征及分组可比性

254 例患儿中男 138 例，女 116 例，占同期初诊 ALL 患儿 57.8%（254/439 例），中位年龄 3（1～13）岁，中位随访时间为 94（1～186）个月。具体特征见表 1。对 2009 方案组（n= 111）与 2015 方案组（n= 143）的基线临床特征进行了比较，结果显示两组在性别、年龄、初诊 WBC 计数、TEL/AML 1 融合基因及高二倍体比例等方面差异均无统计学意义（均 P>0.05），表明两组基线资料均衡，具有可比性，见表 1。

2.2 不同治疗方案与预后的关系

截至末次随访，254 例患儿总体 5 年 RFS 率为（88.3±2.0）%，5 年 OS 率为（94.0±1.5）%；10 年 RFS 率与 OS 率分别为（86.0±2.3）% 与（93.2±1.7）%（图 1）。

111 例（43.7%）患儿接受 2009 方案治疗，143 例（56.3%）接受 2015 方案治疗。截至 2024 年 12 月 31 日，2009 组与 2015 组中位随访时间分别为 136（11～186）个月与 77（5～110）个月。两组的 5 年 RFS 率分别为（85.2±3.4）% 和（87.6±2.8）%（χ2 = 0.14，P= 0.708），5 年 OS 率分别为（90.1±2.8）% 和（96.5±1.5）%（χ2 = 3.43，P= 0.064），差异均无统计学意义。

TEL/AML1 阳性患儿共 80 例，其中 2009 组 36 例（45.0%），2015 组 44 例（55.0%）。在该亚组中，2015 组的 5 年 RFS 率（95.3±3.2）% 显著优于 2009 组（76.8±7.2）%（χ2 = 3.94，P= 0.047）；两组的 5 年 OS 率分别为 100% 和（88.8±5.3）%，差异无统计学意义（χ2 = 3.76，P= 0.052）。

根据 MRD 危险度调整结果，254 例患儿中 45 例（17.7%）由初诊低危组升至中危组，17 例（6.7%）升至高危组。2009 方案治疗患儿巩固后<0.01% 90 例（81.1%），MRD ≥ 0.01% 21 例（18.9%），两组 5 年 RFS 率分别为（87.5±3.5）%、（75.2±9.6）%（χ2 = 2.39，P= 0.122），5 年 OS 率（93.3±2.6）%、（76.2±9.3）%（χ2 = 5.67，P= 0.017）。2015 方案治疗患儿巩固后<0.01% 134 例（93.7%）, MRD ≥ 0.01% 9 例（6.3%），两组 5 年 RFS 率分别为（89.0±2.8）%、（66.7±15.7）%（χ2 = 4.55，P= 0.033），5 年 OS 率（97.8±1.3）%、（77.8±13.9）%（χ 2 = 9.47，P= 0.002）。

2.3 临床特征、早期治疗反应与预后的关系

第 19 天骨髓未缓解、第 19 天 MRD ≥ 1.0% 及巩固后 MRD ≥ 0.01% 的患儿长期预后更差（均 P<0.05）（图 2）；年龄、性别、初诊 WBC、免疫分型、早期治疗反应、TEL/AML1、高二倍体及 CNS 状态对预后均无显著影响（均 P>0.05）（表 2）。

2.4 多因素分析

Cox 多因素回归模型分析第 19 天骨髓缓解状态、D19 MRD 及巩固后 MRD，结果显示巩固后 MRD ≥ 0.01% 是影响初诊低危儿童 ALL RFS 的独立危险因素（HR= 2.348，95%CI：1.040～5.300，P= 0.040），见表 3。

2.5 严重不良反应发生率

254 例患儿中共发生严重不良反应 54 例次（21.2%），包括 13 例脓毒性休克（2 例死亡）、24 例重症肺炎（2 例死亡）、5 例惊厥、4 例急性重症胰腺炎、1 例肿瘤溶解综合征、2 例失血性休克、1 例过敏性休克、2 例深部真菌感染、1 例脑梗死伴出血、1 例甲氨蝶呤排泄延迟。其中 2009 方案治疗组严重不良反应 25 例次；2015 方案治疗组严重不良反应 29 例次。累计并发症死亡 4 例，治疗相关病死率为 1.5%。

2.6 复发生存分析

复发 33 例，其中单纯骨髓复发 22 例（66.7%），中枢和/或睾丸单纯髓外复发 5 例（15.2%），骨髓+髓外联合复发 6 例（18.1%）；极早期复发占 4 例（12.1%），早期复发占 15 例（45.6%），晚期复发 14 例（42.4%）。单纯骨髓复发中极早期复发 4 例（18.2%）、早期复发 9 例（40.9%）、晚期复发 9 例（40.9%）；中枢和/或睾丸单纯髓外复发早期复发 2 例（40.0%）、晚期复发（60.0%）；骨髓+髓外联合复发早期复发 4 例（66.7%）、晚期复发 2 例（33.3%）。

复发后接受进一步治疗患儿 25 例（75.8%），其 5 年 OS 率为（75.6±10.3）%；复发后放弃治疗疾病进展死亡 7 例（21.2%）、失访 1 例（3.0%）。接受治疗的复发患儿中极早期复发 2 例，早期复发 10 例，晚期复发 13 例，三组 5 年 OS 率分别为（50±35.4）%、（70±14.5）%、（80±17.9）%，差异无统计学意义（P>0.05）。接受治疗的单纯骨髓复发患儿 17 例，其中单纯化疗 1 例、单纯 CAR-T 治疗 4 例、化疗衔接异基因造血干细胞移植 4 例、CAR-T 衔接异基因造血干细胞移植 8 例；中枢和/或睾丸单纯髓外复发 3 例，其中化疗+放疗 1 例、单纯 CAR-T 治疗 2 例；骨髓+髓外 (中枢或睾丸) 联合复发 5 例，其中单纯 CAR-T 治疗 2 例、化疗衔接异基因造血干细胞移植 1 例、CAR-T 衔接异基因造血干细胞移植 2 例；单纯骨髓复发组 5 年 OS 率（63.7±14.5）% 显著低于单纯髓外复发组、骨髓 +髓外联合复发组 5 年 OS 率 100%（χ2 = 4.21，P= 0.045）。

3 讨论

近十年来，伴随 MRD 检测的广泛运用，以及全球儿童肿瘤学协作组（Children’s Oncology Group，COG）、德国柏林-法兰克福-蒙斯特协作组（Burlin-Frankfurt-Munster，BFM）、CCCG 等为代表的基于危险度分层的化疗方案持续完善，儿童 ALL 患者的生存率得到显著提高，低危组患儿 5 年 OS 率已达 90%[7-8]。然而 ，在接受化疗的患儿中 ，仍有 10%～20% 的患儿出现复发情况，且复发后的生存率仅约为 50%[9]，其中半数复发发生于初诊低危患儿 [10]。本研究通过对 254 例初诊低危 ALL 患儿的长期随访数据进行回顾性分析，系统评估了其远期预后、影响因素及复发特征，为精准分层与个体化治疗提供了重要参考依据。

本研究队列的 5 年 OS 率高达 94.0%，10 年 OS 率为 93.2%，与国内外多项研究报道的水平相符 [1,4,8]，这印证了当前基于危险度分层的联合化疗方案在低危 ALL 患儿治疗中取得了良好疗效。尽管更新后的 2015 方案与 2009 方案相比，其 5 年 RFS 率和 OS 率未呈现统计学差异（P>0.05），但分别提升了 2.4% 和 6.4%。并且在 TEL/AML1 阳性这一亚组中，2015 方案表现出显著更优的 5 年 RFS 率（95.3% 对 76.8%，P= 0.047）。分析认为，这可能与 2015 方案的改良策略相关：诱导缓解窗口治疗由 Pred 调整为地 Dex，且首次鞘内注射时间从第 3 天推迟至第 5 天，根据研究结果，这些调整有助于降低中枢神经系统潜在复发风险 [11]；将大肠杆菌的门冬酰胺酶替换为培门冬酰胺酶，可减少过敏反应的发生，并减少注射次数，缓解患儿的注射焦虑 [12]；降低低危组的化疗强度，环磷酰胺总量从 2000 mg/m2 调整为 800 mg/m2，柔红霉素总量仅为 75 mg/m2，有助于减少感染事件的发生，并提高远期生存质量 [8]。鉴于 2015 方案的随访时间较短，尽管基线特征比较显示组间具有均衡性，但仍可能存在未知混杂因素，需进行长期随访以做进一步评估。

本研究通过多因素分析证实，巩固后 MRD ≥ 0.01% 是影响初诊低危组 ALL 患儿 RFS 的危险因素（HR= 2.348，95%CI：1.040～5.300，P= 0.040），这一结果与近年多项研究中巩固后 MRD ≥ 0.01% 的预后价值一致 [13-14]。本研究进一步在不同治疗方案中验证了该指标的预后价值：在 2009 方案、2015 方案治疗组两组中，巩固后 MRD 0.01% 患儿的 5 年 RFS 率和 OS 率均显著低于 MRD<0.01% 患儿（均 P<0.05）；说明巩固后 MRD ≥ 0.01% 的预后价值在不同化疗方案中具有一致性。提示即使初始被划分为低危，若巩固后 MRD 仍 ≥ 0.01%，应被视为具有潜在高复发风险的群体 [15]，有必要考虑调整治疗强度或早期引入靶向治疗。近年来，多项国际研究结果提示以贝林妥欧单抗为代表的免疫靶向治疗在儿童 B-ALL 患者清除 MRD 方面展现出显著优势 [16]。目前识别真正低危患者的分层策略不断改进，MRD 检测技术的进步也助推了分层治疗的精准化，例如高通量测序（next-generation sequencing，NGS）检测 IgH/TCR 基因重排的灵敏度可达 10-5～10-6，优于流式细胞术，能更早识别分子水平复发风险，指导治疗升级或降级 [17]。

在复发特征方面，本研究中患儿的复发率为 12.9%，复发后患儿的 OS 率为（75.6±10.3）%，与国内外报道的 ALL 复发后生存率基本一致 [18-19]。值得关注的是，单纯骨髓复发占所有复发事件的 66.7%，且其挽救治疗后 5 年 OS 率（63.7%）显著低于单纯髓外或联合复发组（100%，P= 0.045）。这一结果凸显了单纯骨髓复发患儿的预后更差，可能与骨髓微环境介导的化疗耐药、克隆进化及免疫逃逸机制有关 [9]。本研究中挽救治疗策略（如化疗、CAR-T、移植）的 OS 率差异未达统计学意义，可能与样本量不足或异质性较大有关。对于低危 ALL 患儿，尤其是巩固后 MRD 持续阳性者，应加强随访监测，并在复发后优先考虑采用 CAR-T、移植等强化治疗策略，以改善生存结局。此外，本研究严重不良反应事件分析显示 2015 方案组严重感染（脓毒性休克、重症肺炎、深部真菌感染等）发生率低于 2009 方案组（13.2% 对 18.0%），这可能得益于该方案中环磷酰胺等药物剂量的下调，有助于降低骨髓抑制程度和感染风险。这一结果说明在维持疗效的同时，通过方案优化减轻治疗相关毒性，有助于提高生存率和生活质量。

本研究是一项单中心的回顾性研究，时间跨度较大，病例数有限，分子遗传学检查并不全面，且 2015 方案的随访时间较短，部分研究结论需后续随访进一步证明。综上所述，初诊低危儿童 ALL 患者预后良好，巩固后 MRD 水平是影响远期疗效的重要因素。进一步通过 IgH/TCR MRD 检测、NGS 或 RNA seq 技术等发现其他潜在分子标志物（如 IKZF1 缺失）细化预后分层，优化治疗方案对提高疗效具有重要意义。