来源：雨露肝霖
对于慢乙肝患者而言，实现临床治愈是目前最理想的目标，可显著降低远期肝硬化、肝癌风险。《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》及中国《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》的发布，进一步推动了治疗人群的扩大。随着临床治愈领域的不断探索，越来越多研究显示 HBsAg 低水平的慢乙肝患者往往能达到更高的 HBsAg 清除率，从而增加获得临床治愈的机会。
来自第三军医大学西南医院的蒋黎、夏杰教授团队在 Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 发表成果，探讨了聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）短期治疗在实现 HBsAg 超低水平（< 50 IU/mL）慢乙肝患者 HBsAg 清除方面的效果。研究结果显示，HBsAg 超低水平的核苷经治患者和非活动性 HBsAg 携带者（IHCs）接受 Peg-IFNα治疗 24 周，可实现较高的 HBsAg 清除率，分别达到 69.88% 和 55.81%。
研究方法
这项研究回顾性纳入了 2019 年 1 月至 2022 年 12 月期间，于西南医院感染病科门诊就诊的 20-60 岁慢乙肝患者。纳入标准为：HBsAg 持续阳性超过 6 个月，HBsAg 水平< 50 IU/mL，且 HBeAg 阴性，和/或 HBeAb 阳性。IHCs 为初治人群，ALT 水平正常，HBV DNA < 2000 IU/mL。接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗的患者必须接受至少 1 年的治疗，HBeAg 在治疗前为阴性或在治疗期间获得 HBeAg 血清学转换，且 HBV DNA < 2000 IU/mL。
核苷经治患者分为 NUC 联合 Peg-IFNα组和 NUC 单药组。IHCs 分为 Peg-IFNα治疗组和未治疗组（对照组）。主要结局是评估治疗 24 周后各组患者的 HBsAg 清除率。
研究结果
01
患者基线特征
共纳入 378 例 HBsAg 水平< 50 IU/mL 的慢乙肝患者。核苷经治患者中，NUC 联合 Peg-IFNα组 83 例，NUC 组 123 例；IHCs 中，Peg-IFNα治疗组 86 例，未治疗组 86 例。四组之间的基线特征均无统计学差异。
表 1. 患者基线特征
02
基于 Peg-IFNα治疗的 HBsAg 清除率显著更高
第 24 周时，NUC 联合 Peg-IFNα组和 Peg-IFNα组的 HBsAg 清除率分别为 69.88% 和 55.81%，两组均显著高于 NUC 组和未治疗组的 0%（p < 0.001）。NUC 联合 Peg-IFNα组和 Peg-IFNα组的 HBsAg 血清学转换率分别为 48.19% 和 34.88%，均显著高于未接受过 Peg-IFNα治疗组的 0%（p < 0.001）。此外，NUC 联合 Peg-IFNα组和 Peg-IFNα组在 HBsAg 清除率及血清学转换率方面均无显著差异（p > 0.05）。
图 1. HBsAg 清除率和血清学转换。A. 累积 HBsAg 清除率情况；B. 累积 HBsAg 血清学转换率情况
03
基线 HBsAg 水平< 10 IU/mL 的患者的 HBsAg 清除率可达 81.82%
①接受 Peg-IFNα治疗的患者按基线 HBsAg 水平分为两组：< 10 IU/mL 和 10-50 IU/mL。治疗 24 周时，< 10 IU/mL 组的患者 HBsAg 清除率和血清学转换率分别为 77.91% 和 51.16%，均显著高于 10-50 IU/mL 组的 46.99% 和 31.33%（p 均 < 0.05）。
②分别分析核苷经治患者和 IHCs 时，< 10 IU/mL 组在两组中均有更高的 HBsAg 清除率：核苷经治组：81.82% vs. 56.41%（p < 0.05）；IHCs 组：73.81% vs. 38.64%（p < 0.01）。HBsAg 血清学转换率：核苷经治组，< 10 IU/mL 组与 10-50 IU/mL 组差异无统计学意义（56.82% vs. 38.46%，p > 0.05）；IHCs 组，< 10 IU/mL 组显著高于 10-50 IU/mL 组（45.24% vs. 25.00%，p < 0.05）。
③相同的基线 HBsAg 分层下，NUC 联合 Peg-IFNα组与 Peg-IFNα组在 HBsAg 清除率或血清学转换率上均无显著差异（p > 0.05）。
图 2. 根据基线 HBsAg 水平进行分组的 HBsAg 清除和血清学转换情况。A、B，NUC 联合 Peg-IFNα和 Peg-IFNα两组组内 HBsAg 清除率或血清学转换率的比较；C、D，两组组间 HBsAg 清除率或血清学转换率的比较。
04
Peg-IFNα治疗下，第 12 周的 HBsAg 的下降率可预测第 24 周的 HBsAg 清除
多因素 Cox 回归分析显示：第 12 周 HBsAg 下降率是 HBsAg 清除的独立预测因子（p < 0.05）。
表 2. 接受 Peg-IFNα治疗患者第 24 周
HBsAg 清除的 Cox 回归分析
ROC 曲线分析表明，曲线下面积（AUC）≥ 0.9，最佳 cut-off 值为 95.8%，敏感性 0.765，特异性 0.961。第 12 周 HBsAg 水平较基线下降 ≥ 95.8% 可作为第 24 周 HBsAg 清除的可靠预测指标，但该指标对 HBsAg 血清学转换的预测价值仅为中等。
图 3. ROC 曲线。A.HBsAg 清除率；
B.HBsAg 血清学转换。
肝霖君有话说
此前有研究显示基于 Peg-IFNα的治疗策略可显著提高不同慢乙肝人群的临床治愈率。并且大量临床研究证实，对于 HBsAg 水平极低的 IHCs，经 Peg-IFNα治疗，HBsAg 清除率可超 90%。本研究结果发现，对于基线 HBsAg 水平< 50 IU/mL 的核苷经治患者和 IHCs，Peg-IFNα治疗 24 周均可显著提高 HBsAg 清除率，再次证实基于 Peg-IFNα的短期治疗方案能让 HBsAg 低水平患者更快实现 HBsAg 清除。HBsAg 低水平慢乙肝患者应积极采取有效的抗病毒治疗策略尽快追求临床治愈，使得远期获益最大化。
参考文献：
Liu HM, Gong HM, Tan ZX, et al, Short-term pegylated interferon alpha in chronic HBV patients with ultra-low HBsAg: a retrospective study[J]. Front Cell Infect Microbiol. 2015;15:1582997.
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