以抽动障碍为首发症状的抗 DPPX 抗体相关性自身免疫性脑炎 1 例报告

来源：《临床儿科杂志》

关秋悦, 谢艺, 陈丽卿, 刘艳. 以抽动障碍为首发症状的抗 DPPX 抗体相关性自身免疫性脑炎 1 例报告 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(8): 621-627 DOI:10.12372/jcp.2025. 24e0231

GUAN Qiuyue, XIE Yi, CHEN Liqing, LIU Yan. Anti-DPPX antibody-associated autoimmune encephalitis with tic disorder as the first symptom: a case report[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(8): 621-627 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0231

本文作者： 关秋悦 谢 艺 陈丽卿 刘 艳

作者单位： 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（湖北武汉 430030）

摘要： 回顾性分析 1 例以抽动表现起病，后出现明显的精神行为异常、尿频的抗二肽基肽酶样蛋白-6（DPPX）相关自身免疫性脑炎患儿的病历资料，并复习既往发表的抗 DPPX 相关自身免疫性脑炎的相关文献。探讨以抽动障碍为首发症状的抗 DPPX 相关性自身免疫性脑炎的临床特点及预后，提高儿科医师对该疾病的认识。患儿女，7 岁，因明显的抽动表现入院，逐渐出现精神行为异常及尿频表现。头颅磁共振平扫基本正常；脑电图提示背景节律慢化；血清和脑脊液中抗 DPPX 抗体滴度升高（血清滴度 1∶32，脑脊液滴度 1∶1），肿瘤相关筛查未见异常。经免疫治疗后症状明显缓解，随访 15 个月未复发。检索并总结共 37 篇文献，总计报道了 88 例抗 DPPX 相关自身免疫性脑炎，以抽动障碍为首发症状的尚未报道。儿童抗 DPPX 相关性自身免疫性脑炎以抽动障碍为首发症状罕见，本例免疫治疗后效果好。临床医师须意识到该疾病的异质性，谨防漏诊。

关键词： 抽动障碍； DPPX 抗体； 精神行为异常； 尿频； 自身免疫性脑炎

抗二肽基肽酶样蛋白-6（dipeptidyl-peptidase-like protein，DPPX）抗体相关脑炎是近年来新提出的一种抗 DPPX 抗体介导的自身免疫性脑炎，为慢性隐匿性病程，较为罕见，临床表现复杂多样，多为神经系统和胃肠道症状，可伴发淋巴瘤 [1]。目前关于本病的报道多来自欧美国家，且多为成人患者，目前国内关于儿童患者的病例报道也较少。本研究回顾性总结 1 例以抽动障碍为首发症状的抗 DPPX 抗体相关性自身免疫性脑炎的临床资料及预后，并复习既往发表的抗 DPPX 相关自身免疫性脑炎的相关文献，以此提高儿科医师对以抽动为首发表现的自身免疫性脑炎的识别。

1 临床资料

患儿，女，7 岁，因「间断抽动 2 个月，加重 3 天」于 2022 年 10 月入住华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童神经内科。体重 31 kg，身高 140 cm，神志清楚，精神欠佳，睡眠可，对答可，心肺腹查体无异常，病理征阴性，肌力肌张力正常。病初表现为白天频繁伸脖子、不自主点头，入睡后症状消失，无发热、咳嗽等不适，未予重视。入院前 3 天患儿症状加重，表现为伸脖子幅度增大，摆头、嘴角抽动，双手张开抖动，并伴有怪叫声及吐口水，发作时意识清楚，外院予以口服氟哌啶醇，无好转。患儿系 3 胎 3 产，足月顺产，出生体重 3.8 kg；无产伤及窒息史。其母孕期无特殊，非近亲结婚，否认遗传代谢病家族史。入院后患儿仍有手抖、耸肩、摆头等动作，并出现头痛、发热、烦躁哭闹等精神行为异常、性格改变，行为举止较前幼稚，清醒时尿频（数分钟上一次厕所），无尿痛。步态正常，反应较前迟钝。

空腹血乳酸、丙酮酸、血糖、血生化、血氨、肿瘤标记物筛查（甲胎蛋白、癌胚抗原、神经元烯醇酯）、免疫功能、淋巴细胞亚群、抗链球菌溶血素 O、铜蓝蛋白、血沉、尿常规、尿培养等正常。血串联质谱、尿有机酸无明显异常。脑脊液常规、生化免疫、寡克隆区带无明显异常。脑脊液抗 DPPX 抗体滴度 1∶1；血清抗 DPPX 抗体滴度 1∶32，余血清及脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测结果均为阴性，包括抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）抗体、抗接触蛋白相关蛋白 2（CASPR2）抗体、抗神经节苷脂 GQ1b（GQ1b）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白（LGI1）抗体等。头颅磁共振成像（MRI）显示右侧海马较对侧小，右侧侧脑室颞角较对侧大（图 1）。长程视频脑电图示背景节律慢化，清醒安静闭目状态下双侧枕区见 7～8 Hzθ、α波节律（图 2），家长多次报告的发作性事件（如抖手、耸肩、哭闹、尿频等）同期脑电图无异常放电。全脊柱 MRI、胸部及全腹部 CT 未见明显异常。

结合患儿实验室检查结果，血铜蓝蛋白、抗链球菌溶血素 O、血沉正常，头颅 MRI 豆状核未见对称性病变，长程视频脑电图发作期未见癫痫样放电，可排除癫痫、肝豆状核变性、小舞蹈病等疾病，同时结合临床特点及抗 DPPX 抗体阳性结果，可进一步诊断为抗 DPPX 抗体脑炎、抽动障碍。入院后予丙种球蛋白，甲基泼尼松龙冲击治疗，哭吵烦躁等精神症状及尿频明显好转，抽动症状也同时减轻。出院后激素口服，半年逐渐减停，1 年后复查头颅 MRI 联合动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）灌注成像显示右侧颞角较左侧稍增大（与前次检查结果大致相仿），左侧额顶颞叶皮层 ASL 脑血流量（cerebral blood flow，CBF）较对侧稍减低。脑电图正常。复查血清抗 DPPX 抗体滴度 1∶32。病程 15 个月复查血清抗 DPPX 抗体滴度 1∶10。随访 15 月内，患儿未再出现伸脖子、点头、摆头、嘴角抽动、手抖、尿频、烦躁哭闹等精神行为异常及性格改变等。诊治时间轴见图 3。

以「anti-DPPX encephalitis」「dipeptidyl-peptidase-likeprotein 6 antibody-associated encephalitis」「DPPX antibody-associated encephalitis」「anti-DPPX」「DPPX 脑炎」等关键词作为中英文检索词，检索建库至 2023 年 12 月的中国知网、万方数据库和 PubMed 数据库中有关抗 DPPX 抗体脑炎的临床研究和病例报告。共检索到 37 篇文献，总计报道了 88 例抗 DPPX 抗体相关自身免疫性脑炎，其中，起病年龄 18 岁及以内的仅 7 例，包括本例患儿，共 8 例。此 8 例患儿起病年龄 7～18 岁，病程数月到数十年不等，其中 6 例为男性（75%），临床特点及影像学检查见表 1。8 例中仅 2 例脑脊液抗 DPPX 抗体为阳性，滴度分别为 1∶320 和 1∶1，余均为阴性。血清抗 DPPX 抗体滴度为 1∶10～1∶10000 不等，其中病例 4 合并抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody，抗 TPO）> 600 IU/mL，抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，抗 TG）345.03IU/mL，例 5 合并血清抗 CASPR 2 抗体滴度 1∶10。脑脊液蛋白可正常、升高或降低。预后大多良好，1/4 有复发。

2  讨论

自身免疫性脑炎，是由自身免疫机制所介导的脑炎，可由针对神经元表面抗原的抗体诱导，例如 NMDAR，AMPAR 或神经节苷脂 GQ1b，DPPX，CASPR2，LGI1，也可由针对神经元细胞内抗原的抗体诱导 [2]。由针对 DPPX 的自身抗体引起的自身免疫性脑炎目前较罕见，Boronat[3] 等在 2013 年首次报道，目前全球仅报道不足 100 例。DPPX 是电压门控性α型 Kv4.2 钾通道复合体的关键调节亚基，在神经元树突和胞体中表达，Kv4.2 与调节动作电位向神经元树突的反向传播相关，而 DPPX 具有增强 Kv4.2 钾通道的功能 [3-4]。DPPX 广泛分布于海马、小脑、脑干、纹状体、皮质等神经元，也富集于胃肠肌间神经丛，对中枢神经系统的影响具有多重性、可逆性特点 [1,5]，抗 DPPX 抗体相关脑炎临床表现亦是复杂多样。患者多隐匿起病 [6]，呈慢性或亚急性进展，大多出现体重下降和/或胃肠道功能障碍、认知精神异常、中枢神经过度兴奋三联征 [1,7]。常见临床表现包括腹泻、体重严重下降、记忆力下降、定向力和执行力障碍、幻觉、抑郁、妄想、肌阵挛、肌强直、肌震颤、过度惊跳反射、癫痫发作、眼震颤、复视、小脑共济失调、睡眠障碍等，部分可表现为易激惹、呼吸困难、吞咽困难、神经源性瘙痒 [8]、尿潴留、尿失禁、直立性低血压、多汗、头痛、发热、肢体瘫痪 [9] 等。根据 2016 年 [10] 及 2010 年 [11] 自身免疫性脑炎诊断路径指南，确诊一般需要抗体检测为阳性，目前关于抗 DPPX 抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准，有研究总结出诊断要点包括 [7]：①慢性或亚急性起病，以体重下降和/或胃肠道功能障碍、认知精神异常、中枢神经过度兴奋为突出表现；②血清和/或脑脊液 DPPX 抗体阳性；③免疫治疗有效；④排除其他可能疾病。

2022 年 Bjerknes 等 [12] 回顾分析 65 例抗 DPPX 脑炎，结果显示 66% 的患者为男性，最常见的临床表现为认知障碍（共（56 例，86%），中枢神经系统过度兴奋（49 例，75%）以及体重减轻和/或胃肠道症状（47 例，72%）。回顾既往报道的 7 例 18 岁以内起病的患儿，6 例为男性（75%），认知障碍 4 例（57%），消化道症状 4 例（57%），中枢神经系统过度兴奋（肌阵挛、强直、过度惊跳、反射亢进）4 例（57%），为最常见的 3 个临床表现，其他临床表现也与成人大致相同（表 1）。本病还可合并肿瘤，以 B 细胞淋巴瘤多见 [13]，周勤明 [5] 回顾分析 37 例抗 DPPX 脑炎，其中有 3 例（11%）合并肿瘤，包括胃肠滤泡性淋巴瘤（1 例）、慢性淋巴细胞性白血病（1 例）或套细胞淋巴瘤（1 例），目前儿童尚未报道合并肿瘤病例。

本例患儿的主要临床表现为精神行为异常、尿频、抽动障碍，而消化道症状不明显。既往报道的部分病例中有尿失禁、尿潴留，但以尿频为主要临床症状的少见 [14]。本例患儿入院后每日频繁自觉便意，每次尿量不多或未解出小便，无尿急、尿痛，免疫治疗后症状完全消失，铜蓝蛋白、血生化、尿常规、尿培养、全腹部 CT 等未见明显异常，排除肝豆状核变性、泌尿系感染及占位性病变，考虑为脑炎相关的精神因素所致。患儿首发症状表现为不自主伸脖子、点头、手抖等症状，结合脑电图、头颅 MRI 等辅助检查及临床特点，排除癫痫、小舞蹈病，考虑为抽动障碍。抗 DPPX 脑炎多以体重减轻和/或胃肠道症状为前驱症状 [1]，儿童抗 DPPX 脑炎以抽动障碍为首发症状未见报道 [15]。本例患儿发病年龄 7 岁，为抽动障碍的好发年龄。抽动障碍的发生与自身免疫的机制有着密切的联系 [16-19]。纹状体、大脑皮质、海马部位的多巴胺功能亢进可能与抽动障碍的发病有关 [20]，而 DPPX 广泛分布于海马、皮质、纹状体、小脑、脑干等神经元。本例患儿经免疫治疗后抽动完全缓解，随访 1 年余，期间未用抽动症相关药物，症状无反复，考虑与抗 DPPX 脑炎相关可能。既往报道的 88 例成人及儿童抗 DPPX 相关自身免疫性脑炎，未见以抽动障碍起病或病程中抽动障碍发生的病例，抽动障碍是否为抗 DPPX 脑炎的一种特殊表型还有待进一步探究。

抗 DPPX 脑炎的头颅 MRI、脑电图多无特异性改变 [21]。大多数患者血清和脑脊液的 DPPX 抗体均呈阳性，Tobin 等 [6] 研究认为血清和脑脊液中抗 DPPX 抗体灵敏度是相同的。而已报道病例中血清抗 DPPX 抗体阳性率和滴度常明显高于脑脊液，血清抗体阳性、脑脊液抗体阴性的病例亦有报道 [1,6]，有研究称这可能与抗 DPPX 抗体缺少酶的活性及其异构体的不同糖基化结果表达差异相关 [22]。回顾分析既往报道的 7 例患儿，仅 1 例（14%）脑脊液抗 DPPX 抗体为阳性，且血清抗体滴度为脑脊液抗体滴度的近 30 倍。本例患儿血清抗体滴度是脑脊液抗体滴度的 32 倍。

治疗上多采取免疫调节或免疫抑制，如甲基泼尼松龙冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、环磷酰胺、血浆置换等，抗 DPPX 抗体相关脑炎的总体长期结局良好，免疫治疗后症状可改善 [23]。Balint 等 [24] 对患儿进行 15 个月抗体滴度随访，结果显示血清和脑脊液中抗 DPPX 抗体滴度与临床治疗反应之间存在相关性。患儿临床复发与抗 DPPX 抗体水平有关，主要发生在减停药过程中 [1,3,25-26]。本例患儿免疫治疗半年，随访近 1 年半，减停药物后临床症状无复发，血清抗 DPPX 抗体滴度有所下降，后期仍需长期随访。

综上所述，儿童抗 DPPX 抗体相关脑炎患者整体临床表现及预后与成人大致相同，儿童患者除了认知精神行为异常及消化道症状外，还应关注一些少见表现，如抽动障碍、尿频。