登上《Science Immunology》封面！浙江大学应颂敏、吴谦团队揭示铜调控调节性 T 细胞能量代谢维持外周免疫耐受

调节性 T 细胞（Treg 细胞）是免疫系统的「刹车」，在维持免疫耐受与组织稳态中发挥核心作用。其数量及功能异常与自身免疫病、慢性感染、肿瘤、慢性气道炎症及机体衰老等多种病理生理过程密切相关。

尽管 Treg 过继回输已在多项临床试验中开展应用，但受限于体内环境下 Treg 功能稳定性欠佳等关键问题，其临床疗效仍未达到预期。因此，实现对 Treg 细胞功能的精准调控，有望为突破相关疾病的治疗瓶颈提供新策略。

今天，浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学「一带一路」国际医学院、浙江大学国际健康医学研究院 再生与衰老医学中心应颂敏、吴谦团队联合王福俤团队在《Science Immunology》在线发表最新研究成果「Copper supports regulatory T cell energetic state to sustain peripheral immune tolerance」，为这一难题提供了新的解决思路，并成功入选封面文章。

文章封面以一只由铜元素构筑的饱经风霜、覆盖铜绿的「手」为核心视觉意象，精妙隐喻了铜代谢对调节性 T（Treg）细胞功能的「握持」与「稳定」作用。

研究首次揭示了铜代谢在 T 细胞免疫中的调节作用并提出铜载体在自体免疫疾病中的治疗前景，为 Treg 细胞的转化应用提供了新的理论依据和干预基础。

图 1 铜通过调控 Treg 细胞能量状态维持外周免疫耐受示意图

研究团队利用线粒体膜电位指示剂 TMRM 和 Mito-Tracker 染色作为评估线粒体能量状态的指标，发现处于高能量状态的 Treg 细胞具有更强的抑制功能。随后通过靶向线粒体的小分子化合物进行筛选，发现铜代谢是调控 Treg 细胞能量状态的上游通路。siRNA 转染验证多个铜转运体后证明铜转运蛋白 Slc31a1 是 Treg 细胞的关键铜内运体。

在此基础上，研究者构建了 Slc31a1 Treg 特异性敲除小鼠，发现敲除小鼠（KO）的 Treg 细胞线粒体形态改变，基础耗氧率下降，NAD+/NADH 循环失衡，ATP 生成减少，以及线粒体复合物 IV 蛋白表达与活性下降。

功能实验表明 KO Treg 细胞的体内抑制功能与长期存活能力下降，进而引发敲除小鼠 T 细胞过度活化和炎症细胞因子水平上升，造成多器官炎症浸润和病理损伤。

图 2  KO Treg 细胞线粒体形态，基础耗氧率速率下降，和 KO 小鼠外观和多组织病理切片

使用铜离子载体 Elesclomol 可以有效缓解敲除小鼠炎症浸润和病理改变（图 3）。

图 3 Elesclomol 注射 4 周后 KO 小鼠外观和多组织病理切片

本研究由浙江大学应颂敏教授、吴谦特聘副研究员、王福俤教授担任通讯作者，博士后张亚格、博士研究生史凡为共同第一作者。获得国家自然科学基金，浙江省领雁计划，浙江省自然科学基金和金华市重点科技计划等项目支持。

第一作者

张亚格

浙江大学「一带一路」国际医学院博士后，研究方向涉及天然免疫调控病原感染以及铜代谢在免疫细胞中作用机制研究。以第一作者（含共同）在 Science Immunology, Journal of Neuroinflammation 等期刊发表论文 3 篇。

第一作者

史凡

浙江大学医学院附属第四医院呼吸病学博士研究生，研究方向涉及免疫代谢调控呼吸系统疾病和自身免疫疾病的作用机制研究。以第一作者（含共同）在 Science Immunology, Cellular Signalling 发表论文 2 篇。

通讯作者

应颂敏

浙江大学求是特聘教授、博士生导师，现任浙江大学医学院常务副院长，是国家杰出青年科学基金获得者、中组部「万人计划」科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才。

致力于老化与过敏呼吸病学的临床、基础和转化研究，主持多项国家自然科学基金重点项目、国际合作重点项目、杰青项目、优青项目、面上项目，国家卫健委省部共建重大项目，以及浙江省「尖兵领雁」项目和重大项目等。

在 Nature、VITA、Mol Cell、Cell Res、Cell Disc、Cell Rep、Nat Cell Biol、Nat Chem Biol、Sci Immu、Nat Commun、Adv Sci、Sci Adv、J Hematol Oncol、Cancer Res、JACI、Allergy 等权威期刊发表系列成果，牵头荣获浙江省自然科学一等奖、日内瓦国际发明奖。

通讯作者

吴谦

浙江大学「一带一路」国际医学院特聘副研究员，玛丽居里个人奖学金获得者，研究方向涉及微量元素代谢在免疫细胞和实质器官调控感染免疫的作用机制研究。

主持国际自然科学基金青年项目一项，面上项目一项。以第一作者或通讯作者（含共同）在 Science Immunology, Cell Metabolism, EMBO Journal, Cell Reports, Cell Discovery, Nature Communications，Science Bulletin 等期刊发表论文 14 篇。

通讯作者

王福俤

浙江大学医学院求是特聘教授，国家万人计划学者、国家杰出青年科学基金获得者。团队运用生命科学及医学前沿技术开展细胞铁死亡机制、微量元素稳态代谢防治重大疾病基础及转化医学研究。

先后承担国家自然科学基金杰出青年项目、重点项目（5 项）、面上项目（10 项）及科技部国家重点研发计划重点专项（首席）。

以第一作者或通讯作者（含共同）在 Nature、Nature Genetics、Nature Medicine、Nature Reviews Cardiology、Cell Research、Blood、Hepatology 、Cell Metabolism 及 PNAS 等期刊发表论文 220 余篇。