你真的了解再生障碍性贫血吗？「移植」可以根治吗？

近年来骨髓移植技术的发展非常迅猛，已作为极其重要的治疗手段挽救了很多血液病患者的生命，使其能够长期生存。

2021 年，在由高博医疗集团与良医汇携手举办的造血干细胞移植大型在线科普义诊系列活动——「再生障碍性贫血的移植适应症与时机」主题科普义诊活动中，我们特别邀请到高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院移植科李智慧医生进行科普解读，希望为大家带来更加规范的指导和帮助～

什么是再生障碍性贫血？

再生障碍性贫血（以下简称「再障」）实际上就是骨髓造血功能衰竭症，在 10-25 岁和 60 岁以上非常容易发病。再障的主要表现为骨髓有核细胞增生减低，代之以脂肪组织而导致全血细胞减少。

再障可以分为遗传性和获得性，遗传性再障主要是先天性染色体异常导致，可能系胚胎期病毒感染和理化因素影响而造成遗传基因改变，导致骨髓造血干细胞损伤和其他先天畸形，主要包括范可尼贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond 综合征等；获得性再障主要由物理、化学、生物因素或不明原因引起的、细胞介导的骨髓造血功能衰竭症，细胞免疫抑制治疗有效。

再障的发病机制可以用「虫子、种子、土壤」来理解，虫子代表着免疫功能的异常造成了骨髓细胞被破坏，种子就是指造血干细胞本身的缺陷，土壤代表造血微环境的损伤。

再障的表现主要包括贫血以及贫血导致的乏力及脏器功能的改变，皮肤、黏膜、脏器等出血表现，再障患者通常存在中性粒细胞缺乏，易出现感染且难以控制，而同时感染又会加重骨髓抑制。再障无肝、脾、淋巴结肿大。

再障的诊断属于排除性诊断，首先需要进行各种实验室检查来排除其他疾病。除此之外，骨髓穿刺及骨髓活检病理检查是必需的。

再障的诊断标准是什么？

2019 年再生障碍性贫血诊断治疗专家共识明确再障的诊断应符合以下标准：

血常规检查：全血细胞减少，校正后网织红细胞<1%，淋巴细胞比例增高。至少符合以下 3 项中 2 项：血红蛋白<100 g/L、中性粒细胞绝对值<1.5×10^9/L、血小板<50×10^9/L。

骨髓穿刺：多部位骨髓增生减低或重度减低，小粒空虚，非造血细胞 (淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞）比例增高，巨核细胞明显减少或缺如，红系、粒系细胞均明显减少。

骨髓活检（髂骨）：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。

必须除外先天性和和其他获得性、继发性骨髓衰竭性疾病。

按照疾病程度又分为重型再障和非重型再障。重型再障诊断标准为：骨髓细胞增生程度<正常的 25%，如为正常的 25-50%，则残存的造血细胞应<30%；血常规应具备下述 3 项中 2 项：中性粒细胞绝对值＜0.5×10^9/L、网织红细胞＜1% 或绝对值＜20×10^9/L、血小板＜20×10^9/L；若中性粒细胞绝对值＜0.2×10^9/L 为极重型再障。其余为非重型再障。

再障的预后非常差，应尽早积极接受治疗

再障如果不治疗，80%-90% 的患者将在 1-2 年内死亡，因此对于再障应该进行积极治疗，包括对症支持治疗、免疫抑制治疗（IST）、促进造血治疗以及异基因造血干细胞移植。

对症支持治疗包括预防感染，成份 输血纠正贫血、出血。免疫抑制治疗可应用 CSA 和 ATG/ALG 等，环孢素 A (CsA) 的不良反应主要有肝肾损害、高血压、多毛症及齿龈增生等。

多数是可逆的，主要与剂量或血药浓度有关；抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)/抗淋巴细胞球蛋白 (ALG) 的不良反应有畏寒、发热、低血压、呼吸困难以及皮疹、关节肿痛、肌肉疼痛、出血、过度免疫抑制导致感染高风险等。促进造血治疗可以应用雄激素、造血生长因子等。而异基因造血干细胞移植可以重建正常造血和免疫功能，是根治再障的方法。

移植是根治再障的有效手段

再障的治疗原则还是应以移植为先，骨髓移植是＜40 岁、有同胞全和供者的 SAA、NSAA 的一线治疗手段；而＜40 岁无合适供者或＞40 岁的 SAA、NSAA 患者应采用 ATG/ALG 和 CSA 的联合免疫抑制治疗。

2017 年发表于 Blood 的一项研究评估了 AA 移植后不同年龄段的生存率，研究结果显示，1-20 岁患者的移植后生存率为 86%，21-40 岁患者的移植后生存率为 76%，>40 岁患者的移植后生存率为 55%。2018 年发表于 Blood dvances 的另一项研究指出，对于重型再障，异基因造血干细胞移植应该作为一线治疗。

与免疫抑制治疗 (IST) 患者相比，AA 移植采用非清髓的预处理方案，移植后患者治愈率较高且 GVHD 发生率低、生存期长，没有疾病复发或发展为克隆性疾病的风险；长期存活的患者表现出稳定的多克隆造血功能、免疫功能正常、生活正常，儿童患者生长发育正常，生育能力没有受到损害。

因此，Allo-HSCT 治疗策略将为 SAA 患者提供长期无病生存的最佳机会。2020 年发表于 EBMT 的一项综述汇总了多项异基因移植治疗 AA 的研究，文章指出，基于 EBMT 的数据及当前指南，以及英国血液学会推荐，呼吁使用基于 Flu-CY 治疗方案；此方案下，>40 岁患者的治疗效果与 21-40 岁的患者生存期相当。

SAA 移植患者的存活率显著提高，148 例移植儿童中存活率 100%。最近的一项研究中成人和儿童的中位随访四年的研究也显示生存率为 100%。

我国 2019 年儿童再生障碍性贫血诊疗指南指出，造血干细胞移植是治疗 AA 和先天性 BMF 的有效方法，具有起效快、疗效彻底、远期复发和克隆性疾病转化风险小等特点。

SAA、VSAA、输血依赖性 NSAA 或 IST 治疗无效的患者都可以选择移植治疗。SAA、VSAA 患儿如有同胞相合供者，应尽快进行造血干细胞移植治疗；预计在短期 (1-2 个月) 内能找到 9-10/10 位点相合的非血缘供者，尽快并完成供患者体检。

SAA、VSAA 患儿，可在接受不包括 ATG 的 IST 治疗后直接进行造血干细胞移植；其余患儿在接受了包括 ATG 在内的 IST 治疗 3-6 个月无效后再接受造血干细胞移植治疗，应尽可能选择相合度高的非血缘或亲缘相关的供者进行移植。

再障导致的粒缺导致 SAA、VSAA 常发生严重的感染，但活动性感染并非移植的绝对 禁忌证。而移植后粒细胞重建较快，通过移植重建的中性粒细胞来控制感染，可能是这些患儿生存的唯一希望。

专家介绍

李智慧医生，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

首都医科大学医学博士。中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。

在 Bone Marrow Transplan，Leukemia&lymphoma，Journal of Pediatric Hematology/Oncology 等杂志发表数篇 SCI 文章；数次在 EBMT，EHA，APBMT，ASH 等国际血液学大会上发言及壁报交流。

在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有丰富的经验。

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