古稀老人遭遇晚期小肠癌，美国专家找到治疗突破口

据统计，小肠癌腺癌年发病率约为 2.2～5.7/10 万人，平均发病年龄在 50 岁以上，最好发于十二指肠，约占一半以上。虽然近年来小肠癌发病率呈上升趋势，但仍较为少见。小肠癌起病隐匿，无特异性症状和体征，确诊时多已是晚期。尽管内镜检查手段不断进步（如小肠镜和胶囊内镜等），但早期诊断仍困难重重。

以往，小肠癌治疗选择与大肠癌（结直肠癌，CRC）相同，直到去年才有专门的小肠癌 NCCN 指南。小肠癌在遗传学上与大肠癌明显不同，可将二者区分，并可为新的靶向治疗或免疫治疗提供依据。

2019 年 10 月的一个夜晚，70 岁的吕先生因上吐下泻进了医院，自以为是吃坏了肚子，用点抗生素就好了。但血常规却提示：肿瘤标志物 CA199 异常升高，突破 1000（正常范围 0-30.9）。进一步行 PET-CT 检查发现：十二指肠球部及降段壁增厚，PET 显示异常放射性浓聚，考虑为恶性，并且回盲部、腹盆腔腹膜、肝门区均有转移迹象。后经消化道内镜及病理活检，明确诊断为「十二指肠腺癌伴腹腔多发转移」，基因检测发现与小肠癌密切相关的 KRAS G12D 突变。

确诊后，吕先生开始了为期 3 周期的 FOLFOX 方案化疗。其间，医生试图进行十二指肠支架置入术，但因幽门僵硬狭窄难以通过，遂改用胃镜下丝线辅助营养管置入到十二指肠降段，另置入胃管至胃体。第一周期化疗后，吕先生肿瘤标志物 CA19-9 不降反升，医生决定调整方案，改用化疗联合免疫治疗（伊立替康 +帕博利珠单抗）。经过三个疗程后，吕先生出现了严重的骨髓抑制，之后医生减少了伊立替康用量，并联合抗血管生成抑制剂（VEGF 抑制剂）阿帕替尼治疗。

今年 3 月，疫情刚好转，吕先生却出现了明显的腹胀、腹水，腹水中检测到腺癌细胞。他接受了数次贝伐珠单抗腹腔灌注治疗，但情况依然不乐观，近两个月还曾因意识不清被紧急抢救，目前主要依靠肠外营养等对症支持治疗。

治疗遇到瓶颈之时，吕先生的家人觉得有必要听听国内外其他专家的意见，看看是否还能找到治疗突破口，以更好地控制病情。于是，他们通过院内好医友国际医疗中心预约了中美远程会诊。

中美远程会诊：美国专家全面剖析小肠癌治疗

通过好医友中美远程会诊平台，吕先生的家人视频连线了美国肿瘤科专家迈克尔·卡斯特罗 (Michael Castro) 博士，他曾多次被《美国新闻和世界报道》评选为「美国顶级医生」，深耕肿瘤治疗和研究 20 余年。针对吕先生的病情，卡斯特罗博士进行了深入的分析，并解答了关于治疗的一系列具体问题。

好医友医疗网-肿瘤专家 Michael Castro 博士

1. 过早停止初始化疗方案 FOLFOX，或非明智之举

卡斯特罗博士：FOLFOX 治疗后，肿瘤细胞死亡并释放 CA19-9 进入血液时，血清肿瘤标志物通常会出现升高，这是治疗受益的第一个标志。但是，血清肿瘤标志物的升高也可能提示治疗失败，因此临床医生经常被该肿瘤标志物所误导。通常情况下，至少需要在两个月内频繁监测肿瘤标志物，以明确治疗是否有效。

患者的主治医生可能就是因 CA19-9 指标的升高从而判断 FOLFOX 治疗无效。随后调整治疗方案为伊立替康联合 VEGFR 抑制，但疗效也似乎不太理想。由于当时没有行后续的影像学检查以评估 FOLFOX 的疗效，因此，并不能确切判断伊立替康治疗后疾病是否进展。但伊立替康治疗后 CA242 升高引发了我对过早停止化疗的担忧，铂类化疗维持时间过短。

2. VEGF 抑制剂若用药过猛，可能加剧问题

卡斯特罗博士：由于肿瘤很坚硬，内镜医师无法置入十二指肠支架，这可能表明该肿瘤是增生性的。在这种情况下，由 TGF-β激活的成纤维细胞将纤维蛋白沉积到肿瘤微环境（TME）中，从而形成一种刚性且灌注不良的癌症，阻止了化疗药物到达肿瘤或免疫细胞进入肿瘤。此外，增生性癌症往往倾向于缺氧且出现 HIF1A 上调。

然而，使用 VEGF 抑制剂可能进一步加剧这一问题。因此，低剂量的 VEGF 抑制剂可能比高剂量具有更好的化疗效果。根据我个人的临床经验，建议使用低剂量贝伐珠单抗，每两周一次，不额外增加剂量。此外，抗高血压药物氯沙坦通过抑制 TGF-ß的脱靶作用，在中和结缔组织增生方面具有显著作用，可结合使用。

3. 信号通路影响分析——KRAS 突变

卡斯特罗博士：RAS 是一种癌基因，能够上调导致恶性表型的细胞内途径，包括不受控制的增殖、细胞凋亡的阻断（正常细胞死亡）、免疫逃逸、代谢改变等。RAS 蛋白，包括 KRAS，通过分别与鸟苷二磷酸 (GDP) 和鸟苷三磷酸 (GTP) 结合，在非活性（「关闭」状态）与活性（「开启」状态）之间切换。

KRAS 突变导致 PI3K>AKT 通路的上调是耐药的主要发生机制。患者癌症中的 FAT1 和 EPHA7 突变也会导致 PI3K>AKT 通路信号的上调。据此，我们可以考虑通过重新应用奈非那韦（现已被公认为 AKT 抑制剂）探索其他化疗疗法。

图：KRAS 突变引起的通路激活

患者存在 G12D 突变，而该突变目前尚无对应的靶向药物。但由于 KRAS 激活依赖于 GTP 与 SOS1 的 GDP 交换，因此，SOS1 抑制剂对所有 KRAS 突变均有疗效。目前有多个 SOS1 抑制剂正在临床试验中，如 BI1701963 和 BI3406 以及 BAY-293。

MEK 在信号转导级联中位于 KRAS 的下游。因目前尚无可用的 KRAS 抑制剂，因此可尝试使用曲米替尼或考比替尼等药物阻断 MEK 来中和 KRAS 信号传导。两种经 FDA 批准的药物曲美替尼和 ZOL 的联合应用，代表了一种治疗 KRAS 突变型癌症的新策略。

4. 调整治疗策略，尝试免疫疗法与靶向治疗

卡斯特罗博士：尽管以往化疗是提高生存率的唯一手段，但我们现在有了新的免疫疗法、靶向治疗可供选择。鉴于到目前为止，化疗似乎没有太大帮助，我倾向于使用免疫治疗药物帕博利珠单抗联合瑞戈非尼，或是帕博利珠单抗联合玻玛西林，同时结合 DCA（如果 LDH 或乳酸升高)、烟酸、己酮可可碱和地诺单抗进行治疗。此外，如果能获取组织进行 RNA 测序/基因表达分析和 MHC1 IHC 染色，可有助于了解癌症免疫逃逸的确切机制，并通过参加新药临床试验解决这一问题。

靶向治疗方面，首先考虑靶向 KRAS 策略：包括使用异戊烯化抑制剂（联合吉西他滨+紫杉醇），并将肝动脉输注唑来膦酸联合 MEK 抑制剂作为挽救性方案，以及考虑「MEK +自噬抑制剂」的「合成致死」治疗方案。其次是靶向 PI3K 策略（包括使用 I3C 、奈非那韦、二甲双胍）和靶向 TP53 策略，可关注 SOS1 抑制剂，以及 Adavosertib 和 APR-246 的临床试验。

其他方面，还包括避免使用质子泵抑制剂 (PPIs)；评估 D-二聚体；避免补充胰酶引起的脂肪泻；优化体内维生素 C、维生素 D、铁、硒和炎症水平等。

通过会诊，吕先生收获了有价值的国际第二诊疗意见，也在治疗上找到了突破口。

（注：好医友中美远程会诊案例的相关治疗建议，均为个案个例，不适用于该患者之外的其他人。所有的临床治疗务必遵循医师指导。）

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