来源：雨露肝霖
近年来，低病毒血症（LLV）逐渐成为当下慢乙肝抗病毒治疗的难点和热点，在第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议上，中南大学湘雅医院黄燕教授就相关话题展开了深入探讨。随着慢乙肝临床治愈时代的到来，如何突破治疗瓶颈，帮助 LLV 患者获得 HBsAg 清除是临床实践中的一大挑战。
近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院宋建新教授和阮秋蓉教授团队发表的一项研究建立了 LLV 的预测模型，并证实：与核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗相比，联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可提高 LLV 患者的 HBsAg 清除率、HBV DNA 转阴率及 HBeAg 清除率，而且随着 PEG IFNα治疗时间的延长，获益会更显著。
研究方法
一项真实世界的回顾性研究，纳入 720 例初治或 5 年内未接受过 NAs 治疗的慢乙肝患者，接受 NAs 治疗，根据 48 周时的 HBV DNA 转阴情况分为完全病毒学应答组（CVR 组，HBV DNA < 20 IU/mL）和 LLV 组（20 ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL），旨在分析慢乙肝患者的 LLV 风险因素并建立相关预测模型。
LLV 患者进一步接受不同的治疗方案：转换为另一种 NAs 单药治疗（NAs 组）或 NAs 联合 PEG IFNα治疗（PEG IFNα组）。主要研究终点：（1）总人群经 NAs 抗病毒治疗 48 周时的 HBV DNA 转阴率（< 20 IU/mL）；（2）LLV 患者经不同治疗方案治疗 24 周和 48 周时的 HBV DNA 转阴率。次要研究终点：LLV 患者中 HBsAg < 1500 IU/mL 的患者比例、HBsAg 清除率、HBsAg 血清学转换率。
研究结果
一、LLV 的风险因素及预测模型的建立
1、LLV 的风险因素：年龄以及基线时的 HBV DNA、HBsAg 水平和 HBeAg 状态与 LLV 独立相关
慢乙肝患者经 NAs 治疗 48 周后 LLV 发生率为 37.1%（267/720）。LASSO 回归分析显示，患者年龄< 41 岁、基线 HBV DNA ≥ 5.81 log10 IU/mL、基线 HBsAg > 3000 IU/mL、基线 HBeAg 阳性均与显著更高的 LLV 风险独立相关（p 均< 0.05）。多因素逻辑回归分析结果与之相似。
表 1 LLV 影响因素的多因素分析结果
2、新预测模型：能较好地预测慢乙肝患者的 LLV 风险
基于上述预测指标构建了一个列线图模型，并简化为评分系统（各指标的具体分值见表 2）。经计算，该预测模型的最佳 cut-off 值为 10 分，当慢乙肝患者的评分 ≥ 10 分时易发生 LLV，评分< 10 分时发生 LLV 的风险大大降低。该列线图模型在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别为 0.861 和 0.799，显示出良好的区分能力和校准能力。
二、LLV 患者接受不同治疗方案的疗效结果
LLV 患者后续分别接受 NAs 单药治疗（n = 116）和 NAs 联合 PEG IFNα治疗（n = 151），两组患者在接受不同治疗方案时的基线特征相似。
1、PEG IFNα治疗有助于提高 HBsAg 清除率和血清学转换率
治疗过程中患者的 HBsAg 水平呈动态变化，与 NAs 组相比，治疗 48 周时 PEG IFNα组中 HBsAg 水平较高（≥ 1500 IU/mL）的患者比例显著更低（p < 0.001）。
治疗 48 周时 PEG IFNα组的累积 HBsAg 清除率（χ2 = 10.94, p < 0.001）和 HBsAg 血清学转换率（χ2 = 10.47, p < 0.001）均显著高于 NAs 组。
2、PEG IFNα治疗显著提高 48 周时的 HBV DNA 转阴率
治疗 24 周时 PEG IFNα组和 NAs 组的 HBV DNA 转阴率相似（39.6% vs. 36.2%, p = 0.684）；48 周时 PEG IFNα组的 HBV DNA 转阴率显著高于 NAs 组（81.6% vs. 49.4%, p = 0.001）。治疗 24-48 周期间，与 NAs 组相比，PEG IFNα组的累积 HBV DNA 转阴率（χ2 = 51.39, p < 0.001）显著更高。
亚组分析显示，基线 HBV DNA 和 HBsAg 水平与治疗后的 HBV DNA 转阴率有关：
亚组 1：根据 LLV 患者的基线 HBV DNA 水平将患者分为 HBV DNA 高水平组（≥ 500 IU/mL）和 HBV DNA 低水平组（< 500 IU/mL）。在 HBV DNA 低水平组中，PEG IFNα组第 24 周（p = 0.01）和 48 周（p < 0.001）的 HBV DNA 转阴率均显著高于 NAs 组。
亚组 2：根据 LLV 患者的基线 HBsAg 水平将患者分为 HBsAg 高水平组（≥ 1500 IU/mL）和 HBsAg 低水平组（< 1500 IU/mL）。在 HBsAg 高水平组中，PEG IFNα组第 24 周（p = 0.031）和 48 周（p = 0.002）的 HBV DNA 转阴率显著高于 NAs 组。
（C）亚组 1：基线 HBV DNA 水平不同；(D) 亚组 2：基线 HBsAg 水平不同
3、PEG IFNα治疗更有助于获得 HBeAg 清除
HBeAg 阳性 LLV 患者中，PEG IFNα组 48 周时的 HBeAg 清除率显著高于 NAs 组（χ2 = 7.028, p = 0.008），但 HBeAg 血清学转换率相似（χ2 = 0.3851, p = 0.535）。
肝霖君有话说
我国 2022 版《慢性乙型肝炎防治指南》建议 LLV 患者可联合 PEG IFNα治疗，在指南发布后的 3 年间，已有多个研究团队的研究结果证实了联合 PEG IFNα治疗不仅有利于提高 LLV 患者的完全病毒学应答率，还可有效降低 HBsAg 水平，甚至可获得 HBsAg 清除，提示联合 PEG IFNα治疗或是 LLV 患者的更优选择，包括：
北京大学医学部鲁凤民教授团队的「未名项目」阶段性结果；
首都医科大学附属北京佑安医院胡中杰/郑素军教授团队的回顾性研究；
首都医科大学附属北京地坛医院李明慧教授/王诗雨医生团队的前瞻性队列研究；
「绿洲项目」的 LLV 亚组分析；
兰州大学第二医院的张岭漪教授团队的真实世界回顾性研究。
本研究也再次证实基于 PEG IFNα治疗可提高 LLV 患者的病毒学应答率和 HBsAg 清除率，48 周时的 HBeAg 清除率也显著高于 NAs 组；同时也提示，随着 PEG IFNα治疗时间的延长，获益会更显著，这一发现为优化 LLV 患者的治疗策略提供了新的方向。
参考文献：
Zhang W, Chen J, Sun W, et al. Predictors of low-level viremia in chronic hepatitis B and the efficacy of pegylated interferon-alpha: a real-world study[J]. Virol J. 2025, 22(1): 375.
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