CAR-T 攻坚实体瘤遇挫？破局之路何在？

来源：首都医学科学创新中心

CAR-T 疗法在血液肿瘤中战绩赫赫，为何在更为常见的肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤面前却显得力不从心？是 CAR-T 本身潜力耗尽，还是我们尚未找到打开实体瘤大门的正确钥匙？首都医科大学/首都医学科学创新中心周欣团队通过一篇深度综述，系统拆解了 CAR-T 在实体瘤中面临的四大壁垒，并指明了通过合成生物学进行「智能升级」的破局之路。

CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法在血液肿瘤领域是革命性的，但当战场转向占癌症 90% 以上的实体瘤时，其疗效却大幅折扣。这并非 CAR-T 的「天赋」不足，而是实体瘤构筑了远比血液肿瘤复杂得多的「防御工事」。近日，首都医科大学/首都医学科学创新中心周欣研究员团队在 Acta Biochimica et Biophysica Sinica 上发表的综述，就像一份详尽的「军事地图」，不仅清晰标出了 CAR-T 在实体瘤战场遭遇的重重关卡，更给出了打造下一代「超级 CAR-T」的升级蓝图。本文将为您梳理其中核心洞察，聚焦 CAR-T 疗法攻坚实体瘤的未来方向。周欣实验室博士研究生陈醉为本文第一作者，周欣为通讯作者。

孤军深入：CAR-T 在实体瘤中的「水土不服」

CAR-T 细胞像一支装备了「精准制导系统」的特种部队。它能通过其表面的 CAR 蛋白直接识别肿瘤细胞表面的特定抗原，从而高效激活、扩增，发起致命攻击。这套机制在癌细胞弥散的血液肿瘤中如鱼得水。然而，实体瘤则是一个高度组织化、防御严密的「堡垒」，让擅长「运动战」的 CAR-T 部队举步维艰：

难以浸润的「铜墙铁壁」：实体瘤被致密的基质细胞和紊乱的血管包裹，CAR-T 细胞很难穿透这层物理屏障，无法抵达肿瘤核心区域。

抑制性微环境的「毒气战场」：即便少数 CAR-T 细胞成功潜入，也会发现身处一个「毒气室」——充满了调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞以及各种免疫抑制因子，使其功能被严重抑制，甚至「瘫痪」。

激烈代谢竞争的「粮草断绝」：肿瘤细胞疯狂掠夺周围的葡萄糖和氨基酸等关键营养，导致 CAR-T 细胞「饥肠辘辘」，能量耗竭，丧失战斗力。

抗原异质性与丢失的「伪装逃脱」：肿瘤细胞并非均一的，有些会下调或完全丢失 CAR-T 所靶向的抗原，使得 CAR-T 细胞失去目标，导致治疗失败和复发。

对比与启示：相较于 TCR-T，CAR-T 的优势与短板

为了更好地理解 CAR-T 的挑战，我们不妨将其与另一种重要的细胞疗法 TCR-T 进行简要对比。

CAR-T 的优势在于「灵活直接」：它不依赖于 MHC 呈递，能够直接靶向细胞表面蛋白，避免了因肿瘤 MHC 下调而失效的风险，且设计相对通用。

CAR-T 的短板在于「信号简单：其激活信号过于「直白」，缺乏天然 T 细胞受体那种精密的调控机制，容易导致电紧张信号，即使没有肿瘤抗原刺激也处于低度激活状态，结果就是 CAR-T 细胞提前耗竭，影响长期持久性。由此可见，攻克实体瘤的关键，并不是放弃 CAR-T，而是如何针对其短板，对其进行「基因改造」和「战略升级」，使其更加适应实体瘤所处的恶劣环境。

核心升级：优化「动力系统」——共刺激域的选择

共刺激域是 CAR 的「发动机」，直接决定 CAR-T 细胞的战斗力续航能力。选择不同的共刺激域，如同为部队选择不同的动力方案：

CD28 域：强劲推力，适合「闪电战」。它能提供强大的初始激活信号，适合需要快速缩小肿瘤体积的情况，但可能续航不足，易导致细胞耗竭。

4-1BB 域：持久续航，适合「持久战」。它能更好地促进记忆性 T 细胞形成和代谢适应，增强 CAR-T 细胞的持久性，有利于长期控制病情，但起效可能较慢。

新兴共刺激域（如 ICOS, OX40, HVEM）：特种功能。它们各有专长，例如 ICOS 有助于辅助 T 细胞的调节，OX40 有助于逆转 T 细胞衰竭，HVEM 可改善细胞代谢适应能力，为应对特定挑战提供了更多武器。未来的设计趋势是根据肿瘤类型和治疗目标，进行「量体裁衣」式的组合选择。

破局之路：多维度打造「超级 CAR-T」

周欣团队的综述指出，突破实体瘤壁垒需要一套组合拳，从多个维度对 CAR-T 进行智能化升级：

双靶点 CAR，上「双保险」：同时靶向两个肿瘤相关抗原，可有效应对肿瘤抗原逃逸，显著降低复发风险。

代谢重编程，解决「粮草问题」：通过基因工程增强 CAR-T 细胞的线粒体功能，使其能够利用替代能源，在营养匮乏的肿瘤微环境中「自力更生」。

表观遗传编辑，逆转「耗竭状态」：利用 CRISPR 等技术敲除 TET2、抑制 EZH2 等表观遗传调控因子，从根源上延缓或逆转 CAR-T 细胞的功能耗竭，赋予其更长的战斗寿命。

联合疗法，多兵种协同作战：

联合放疗：破坏肿瘤基质屏障，并诱发免疫原性细胞死亡，为 CAR-T 细胞开路。

联合免疫检查点抑制剂：解除肿瘤微环境的免疫抑制，解放 CAR-T 细胞的战斗力。

智能可控系统，实现「精准点杀」：逻辑门控 CAR：例如 SynNotch CAR，要求肿瘤细胞同时表达两种特定抗原才会被激活，极大提高了安全性，避免误伤正常组织。另外通过外部光源或超声波远程精确控制 CAR-T 细胞的活性的光控/声控 CAR，也可以实现按需激活，随时叫停，最大化控制副作用。

新兴细胞疗法：CAR-NKT（基于自然杀伤 T 细胞的嵌合抗原受体细胞疗法）展现出显著优势：其依托肿瘤微环境中的 CD1d 依赖性免疫反应，在体内实现了优异的抗肿瘤活性。具体而言，CAR-NKT 细胞能够精准清除表达 CD1d 分子的 M2 型巨噬细胞及髓系衍生抑制细胞，瓦解肿瘤的免疫抑制屏障；进一步地，它还能促进表位扩散，并激活内源性 T 细胞对肿瘤相关新抗原的免疫应答，形成 「靶向清除+免疫记忆激活」 的双重抗肿瘤效应。

未来展望：CAR-T/NKT 的智能化与集成化

周欣团队描绘的未来图景是，CAR-T/NKT 将不再是单一的「武器」，而是一个可编程、可调控、模块化的「活体药物」平台。

AI 驱动设计：利用人工智能预测最优靶点、设计更安全高效的 CAR 结构，大幅缩短研发周期。

模块化集成：将不同功能模块集成到 CAR-T/NKT 细胞中，使其既能杀伤肿瘤，又能改造微环境，还能根据情况自我调节。

周欣研究员表示：「CAR-T/NKT 疗法在实体瘤领域的挑战是巨大的，但前景同样广阔。我们现在的努力，就像是给 CAR-T/NKT 这支『特种部队』配备更先进的装备、更详尽的战场地图和更可靠的后勤支持。通过生物工程学的智慧，我们坚信能够突破壁垒，让 CAR-T/NKT 疗法惠及最广大的实体瘤患者。」

本文基于周欣研究员团队发表于 Acta Biochimica et Biophysica Sinica 的综述「Decoding Signaling Architectures: CAR vs TCR Dynamics in Solid Tumor Immunotherapy」进行整理，旨在科普前沿进展，具体治疗方案请务必遵从主治医师的指导。