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挑战「癌王」,这些新疗法,照亮胰腺癌治疗之路

来源:好医友 2020-11-20 13:46:04

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11 月 19 日是「世界胰腺癌日」,近年来,随着医学的进步,胰腺癌的疗法越来越多,然而,胰腺癌却始终没能摘下「癌中之王」的帽子。

部分患者甚至医生认为,确诊胰腺癌就意味着判了「死刑」,反正结果都一样,治疗反而活受罪。

不过,好医友医疗网肿瘤专家、美国比弗利山庄癌症中心迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro, MD,曾多年获评「美国顶级医生」)认为,挑战「癌王」并非不可能!各类精准医疗新研究,让我们看到胰腺癌治疗的新曙光。

胰腺癌为什么难治愈?

1、早期难发现

胰腺癌早期很难发现,80%~85% 的患者在确诊时就已发生转移,失去了最佳手术机会。

而且,胰腺癌的诊断依赖 CA19-9、CA125 等肿瘤标志物及影像学检查,确诊时间相对滞后,易导致病情延误。

2、靶向药缺乏

美国临床肿瘤学会(ASCO)前主席 George Sledge 博士指出:癌症可以分为「笨蛋癌」和「聪明癌」,前者主要由单一异常通路驱动,后者则由多种方法刺激同一通路,而胰腺癌显然属于后者,而且是聪明绝顶的那种,能轻松绕过单一靶向药物,激活其他驱动机制。

以胰腺癌中最常见的 KRAS 基因突变为例,尽管无数研究表明,抑制突变 KRAS 的活性,有望杀死癌细胞。但至今尚无针对 KRAS 的靶向药上市。

针对相关基因靶点联合用药,为治疗胰腺癌提供了新的方向。例如,目前,KRAS 靶向药物与免疫检查点抑制剂联用治疗胰腺癌的临床试验正在进行中。

3、免疫疗法受限

除了传统化疗和靶向治疗,许多胰腺癌患者也特别关注免疫疗法。

不过,胰腺癌的免疫治疗目前仅限于以下情况:微卫星不稳定性(MSI);肿瘤 PD-L1 高表达;高肿瘤突变负荷(>10%)。

卡斯特罗博士指出,如果不具备以上特殊情况,目前的 PD-1 免疫疗法不太可能使患者获益。原因在于胰腺癌的免疫微环境比较特殊,药物很难发挥作用,临床获益大大受限。

基因检测/液体活检,摸清肿瘤「底数」

卡斯特罗博士建议,进行最全面和深入的检测。我们研究得越深入,就越能洞悉癌症的根源,也就越有可能找到可以靶向破坏肿瘤生长、克服耐药性、消退肿瘤和缓解病情的机制。

下一代基因测序(NGS)、全外显子组测序(WES)以及表观遗传学的进步,为我们有的放矢、精准打靶,进而治疗胰腺癌,提供新的希望与方向。

约 26% 的胰腺癌,目前已发现可治疗的靶点,有针对性药物。不过,许多药物尚未经过临床验证,真实疗效需进一步证实。

此外,液体活检也为胰腺癌的早期检测带来可能。

进击的靶向/免疫疗法

近些年来,靶向、免疫治疗极大地提高了许多难治性实体瘤的疗效,虽然靶向/免疫疗法缺乏,且效果较弱,但这不代表胰腺癌就没有靶向药,就不适合免疫治疗。

2019 年 2 月,针对 BRCA 突变型胰腺癌患者的 3 期临床试验数据公布,结果亮眼。PARP 抑制剂奥拉帕利显著延长了携带胚系 BRCA 基因突变的胰腺癌患者的无进展生存期;去年 4 月,另一个 PARP 抑制剂芦卡帕利(Rucaparib)也在晚期胰腺癌中展现出好的疗效。未来,PARP 抑制剂有望获批治疗 BRCA1/2 突变胰腺癌。

最近,新药 Devimistat 获 FDA 快速通道认定,与 FOLFIRINOX 方案联用治疗转移性胰腺癌。数据显示,该联合疗法客观缓解率达 61%,其中 17% 达到完全缓解。最重要的是,患者的中位总生存期超过了一年半(19.9 个月),显著高于现有标准疗法,值得期待。

此外,FOLFIRINOX 联合放疗或联合放疗+氯沙坦的两项初步研究表明,经前期治疗,患者的中位无进展生存期和总生存期延长,并让更多患者获得手术机会。

卡斯特罗博士指出,KRAS 靶向药虽然还在开发中,但也有新进展。AMG510、Adagrasib(MRTX849)等多个在研药物在临床研究中数据喜人,期待它们能带给我们新的惊喜。

由于胰腺特殊的免疫微环境,在目前已公布的多项研究中,免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌结果令人失望。但联合放疗/化疗或个性化癌症疫苗的研究,已有数据显示可延长 OS 至将近 20 个月,或可带来新的诊疗希望。

随着对基因组学、代谢学及肿瘤免疫微环境的深入研究,新的治疗靶点正不断被发现,相关新药的研究日新月异,有望改变胰腺癌的治疗困境。

精准医疗新突破:TRI 精准预测肿瘤反应

此前,好医友合作肿瘤专家、纪念斯隆凯特林(MSK)癌症研究中心胰腺癌首席专家 Eileen O'Reilly 博士领导的一项临床研究(myCare-009-05)结果公布:好医友肿瘤治疗应答指数(TRI Singula)以 100% 的敏感性和 90.3% 的特异性准确预测了 94.2% 的胰腺癌患者的治疗应答情况;相比之下,肿瘤医生处方的治疗应答率仅 40.4%。

对于胰腺癌的治疗选择,指南通常局限于单个突变,忽略了大多数分子通路、上下游效应和相关的患者特异性组学。然而,大多数胰腺癌患者存在多种突变,这些突变导致患者出现不同的耐药通路。狡猾的癌细胞利用这些耐药通路,来抵抗医生制定的「单突变-单药」治疗方案,从而导致较低的治疗反应率。

而好医友 TRI Singula 治疗反应预测是基于患者多组学数据,对个性化患者疾病模型的广泛生物模拟而产生的。它可在患者接受治疗前预测他们的治疗反应,从而降低风险和失败治疗产生的无效成本,帮助挽救生命。

通过使用创新的多组学建模,计算生物模拟和人工智能启发式技术,好医友 TRI 可为胰腺癌患者预测最有效的疗法。一年多来,已有包括胰腺癌在内的数百名国内肿瘤患者受益于 TRI 检测,获得最匹配的个性化治疗方案。