上海市同济医院泌尿外科洪哲博士等人在 Cell 子刊发表重磅研究

2020 年 8 月 31 日，国际学术权威刊物 Cell 出版集团旗下子刊、国际顶级分子生物学期刊《MolecularCell》（IF = 15.584）在线发表了上海市同济医院/同济大学附属同济医院泌尿外科吴登龙教授课题组与美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）黄浩杰教授研究团队合作开展的关于前列腺癌精准医学方面的研究论文—「DNA damage promotes TMPRSS2-ERG oncoproteindestruction and prostate cancer suppression via signaling converged by GSK3βand WEE1」。上海市同济医院泌尿外科洪哲博士为论文第一作者。黄浩杰教授、吴登龙教授、吴强教授为论文共同通讯作者。

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症相关致死性疾病。近年来我国前列腺癌的发病率呈显著增长趋势，严重威胁老年男性生命健康。TMPRSS2-ERG 基因融合现象在前列腺癌中十分常见，其在欧美人群中发生率高达 50%，在亚洲人群中也占据约四分之一。TMPRSS2-ERG 基因融合导致 ERG 致癌蛋白异常高表达，ERG 致癌蛋白作为恶性促癌转录因子进一步激活下游一系列致癌基因及其表达的致癌蛋白，从而促进前列腺癌发生、发展、侵袭、转移。因此靶向 ERG 致癌蛋白对前列腺癌治疗至关重要，然而迄今仍未见切实有效的治疗方法。

针对 ERG 致癌蛋白，该研究首次发现 DNA 损伤疗法（放射治疗与化学治疗）可以破坏前列腺癌中 ERG 致癌蛋白稳定性，并且该破坏作用与著名抑癌基因 PTEN 功能相关。在 PTEN 功能完整时，DNA 损伤作为激活开关，通过激活 DNA 损伤应答通路下游 WEE1 激酶与 GSK3β 激酶一同开启对 ERG 致癌蛋白的磷酸化过程，从而诱发 ERG 致癌蛋白降解。在 PTEN 功能缺失而导致 GSK3β 失活时，通过联合使用 GSK3β 上游激酶 AKT 抑制剂与 DNA 损伤疗法可以逆转 ERG 致癌蛋白的降解抵抗现象，从而恢复高表达 ERG 致癌蛋白的前列腺癌细胞对 DNA 损伤疗法的敏感性。该研究同时还发现，ERG 致癌蛋白的降解失调是造成前列腺癌对放化疗抵抗及不敏感的重要原因之一。

该项研究针对前列腺癌中最大的亚群 TMPRSS2-ERG 基因融合阳性前列腺癌，深入揭示了 DNA 损伤疗法与 PTEN 功能状况对 ERG 致癌蛋白降解的分子机制，有望为发展靶向 ERG 致癌蛋白治疗前列腺癌提供精准化策略。

从临床中遇到的实际问题出发，针对治疗的难点热点，探索开发新的治疗方法及策略，为瓶颈期癌症治疗打开新的大门是该研究团队的宗旨。该研究成果完美地演绎了从临床出发，到基础理论研究，再回到临床治疗的完整闭环研究路径。

吴登龙教授为上海市优秀学术带头人，长期从事泌尿系统肿瘤的基础与临床研究，主持国家自然科学基金面上项目、科技部重点研发计划专项课题等国家省部级项目 10 余项，前列腺癌为学科的核心科研方向。近年来吴登龙教授课题组已发表包括 Molecular Cell、 ClinicalCancer Research、 European Urology、 Cell Death & Disease. 等在内多篇高水平研究论文。同时，学科已于 2009 年建立了临床标本库，积累了丰富的前列腺癌及相关临床标本和数据，为研究的顺利开展奠定了基础。