近年来，CAR-T 疗法被越来越多的血液病患者熟知与认可，在与移植等手段联合治疗难治复发的急性淋巴细胞白血病中效果显著，有效改善了难治复发 B 急淋和 T 急淋患者的无病生存。但仍有病友存在疑问：CAR-T 后一定要桥接移植吗？不接移植还有什么方法……本文中，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院 免疫与靶向治疗学科带头人童春容主任 和 造血干细胞移植学科带头人吴彤主任 将就《CAR-T 桥接移植治疗难治复发急淋》的主题，为病友们答疑解惑～
01
难治复发的 B 急淋为什么要选择 CAR-T 桥接移植？
在 CAR-T 疗法出现之前，常规治疗下难治复发的急淋患者通常再次达到完全缓解的几率低，且愈后非常差，治愈率极低。即使接受挽救性移植（或称强移），治愈率也仅为 20%～30%。而 CAR-T 缓解后桥接移植，不仅可以有效提高患者的无病生存率，还能减少因 CAR-T 治疗后延长的粒细胞缺乏和/B 细胞缺乏而易感染的风险，有利于患者治愈疾病并长期生存。
潘静主任发表的我们团队早期采用 CD19 CAR-T、CD22 CAR-T 治疗难治复发 B 急淋的临床研究结果显示，使用 CD19 CAR-T 后桥接移植，患者的无病生存率可达 85.2%，不桥接移植则为 50%；使用 CD22 CAR-T 后桥接移植，患者的无病生存可达 72.7%，不桥接移植则为 42.9%。早期、初步的结果显示 CAR-T 后桥接移植，患者的无病生存率得到明显提高。随后，我们纳入了更多 CAR-T 后桥接移植治疗 B 急淋的病例并延长了随访时间，结果显示这些患者移植后的 1 年无病生存率可达 73%，优于国外报告的结果。
因此可以得出结论，CAR-T 后桥接移植可以显著改善难治复发 B 急淋患者的无病生存率。此外，患者移植前微小残留病（MRD）为阴性与采用含全身照射（TBI）的预处理方案也会显著提高移植后的无病生存率。因此要尽量在移植前使患者达到 MRD 阴性的完全缓解，有条件者采用含 TBI 的预处理方案，这样可显著降低移植后的复发率，提高无病生存率。
02
B 急淋患者 CAR-T 缓解后必须桥接移植吗？有没有其他办法？
对于难治复发的 B 急淋，CAR-T 后是否桥接移植需要分层，具有以下因素者建议在 CAR-T 后桥接移植。
① 有高危因素，疾病恶性度高：如有明确的免疫缺陷基因、TP53 基因突变、STAG2 基因突变或基因突变较多者。
② CAR-T 疗效欠佳：CAR-T 后疾病未达到完全缓解，或 CAR-T 后缓解但 MRD 阳性等 CAR-T 疗效欠佳者。
③ CAR-T 作用快速消失：回输后 CAR-T 细胞快速消失，B 细胞恢复，这类患者 CAR-T 后复发率高。
④ 多发性髓外白血病：这种情况单用 CAR-T 治疗复发率仍较高。
⑤ 仅有单一 CAR-T 靶点：如果只有 CD19 表达或 CD22 表达，靠单一靶点治愈率较低，复发率高。
⑥ CAR-T 后全血细胞明显减少且持续时间长：这类患者感染、出血的风险较高，虽然疾病缓解了，但为了恢复造血功能还是需要桥接移植。
⑦ 移植供者造血或免疫功能欠佳：移植后复发的患者，如果第一次移植的供者身体状况是亚健康的，特别是免疫功能低于正常，建议在 CAR-T 缓解后更换供者做二次移植。
对于没有上述不良因素的化疗后难治复发的 B 急淋及移植后复发的 B 急淋，可以采用序贯 CD19 CAR-T 与 CD22 CAR-T 的治疗方法。
刘双又主任团队发表了关于「采用 CD19 和 CD22 CAR-T 联合治疗异基因造血干细胞移植后复发的 B 急淋」的临床研究，结果显示中位随访一年半时，有 2/3 的患者是持续无病生存状态，所以序贯 CD19、CD22 CAR-T 的疗效远远好于急淋移植后复发采用传统治疗的疗效，改变了这些 B 急淋移植后复发患者的结局。
03
T 急淋患者 CAR-T 治疗为什么难度大？什么情况需要桥接移植？
在国际上 T 急淋 CAR-T 的研究要晚于 B 急淋，因此在研究深度与成熟度上不及 B 急淋。此外，CAR-T 治疗要用正常的 T 细胞，但由于 T 急淋患者本身就是 T 细胞肿瘤，因此在获得不被 T 急淋细胞污染的 T 细胞上也存在较大的挑战。
难治复发 T 急淋的 CAR-T 治疗进展
潘静主任团队率先在国际上报告了采用供者 CD7 CAR-T 治疗难治复发 T 急淋的 I 期临床研究，结果显示完全缓解率为 90%，但全血细胞减少显著，部分患者会发生移植物抗宿主病（GVHD）及病毒感染。近期潘静主任在日本血液学会（JSH）年会上报告了「自体 CD7 CAR-T 治疗难治复发 T 急淋」的研究，结果显示如果 T 急淋患者外周血里没有肿瘤细胞或者肿瘤细胞<20%，可以采用自体 T 细胞做 CAR-T 治疗，85% 的患者可以达到 MRD 阴性的完全缓解，并且因为使用的是患者自己的 T 细胞，回输后无 GVHD，全血细胞减少也没有那么显著，感染风险也会降低。
这个数据也证明，难治复发的 T 急淋如果有条件做自体 CD7 CAR-T 者，应优先选择自体 CD7 CAR-T，血液学毒性及感染风险会降低。但如果肿瘤负荷太高，没有条件做自体 CD7 CAR-T 者，则可以选择供者 CD7 CAR-T 治疗。
T 急淋患者什么情况下需要桥接移植？
绝大多数难治复发的 T 急淋患者 CAR-T 后都建议桥接移植。因为 CAR-T 细胞回输后，肿瘤 T 细胞和正常 T 细胞都被清除，患者处于免疫缺陷状态，一旦疾病缓解要尽快桥接移植，重建造血及免疫功能，并有效清除 CAR-T 细胞，以免造成长期的免疫缺陷。如果患者体内有大包块，要先花一些时间尽量把肿块消掉再桥接移植。
对于化疗耐药的病人，要在做完 CAR-T 达到完全缓解后桥接移植，这样移植后的无病生存率会显著提高，明显好于强移的病人。我们移植团队去年在欧洲血液学会（EHA）年会上的一项发言也说明了这一点，CAR-T 缓解后桥接移植的患者，其移植后的疗效与化疗缓解桥接移植者相近，而明显好于强移的患者。
04
一般 CAR-T 治疗后多久桥接移植？
难治复发的 B 急淋和 T 急淋在 CAR-T 后桥接移植的时间上有所不同。
对于难治复发的 B 急淋
如果是单一靶点的 CAR-T，也就是单做 CD19 或 CD22 CAR-T，一般在 CAR-T 回输后 4～6 周桥接移植。因为早期临床试验数据显示，单一靶点的 CAR-T 治疗后中位复发时间为 60 余天，因此要在复发之前桥接移植。不过，具体桥接移植的时间也要根据患者病情及 CAR-T 疗效决定：
① 如果患者没有髓外病变，只是骨髓及血液里有肿瘤细胞，大部分患者回输后两周，最迟四周，就可以达到残留阴性的完全缓解，缓解后就可以桥接移植。
② 如果患者有髓外白血病，肿块没有骨髓内分散的肿瘤细胞消失的快，有时可能要花 2～3 个月才能完全消掉，这时候要先把肿块消掉再做移植，这样的患者桥接移植的时间可适当延长。
③ 如果是做序贯 CAR-T 治疗，但是做完后发现残留转阳，要及时桥接移植。
④ 移植后复发的患者，CAR-T 后接二次移植的时间相对比较宽泛。因为这类患者 CAR-T 用的是供者的健康细胞，作用更强，在体内持续时间也更长，接移植的时间也可相对延长。
对于难治复发的 T 急淋
一般回输后 2 周进行评估，如果达到完全缓解，CAR-T 后 3～4 周就可以桥接移植。如果患者有髓外大包块，移植的时间会适当延长，但也不会相隔太久，否则感染的风险增加。
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