严重细胞因子释放综合征，如果常规治疗控制不住怎么办？

尽管 CAR-T 细胞输注后有很高的缓解率，但安全性问题限制了 CAR-T 细胞疗法的大范围推广。细胞因子释放综合征 (cytokine release syndrome, CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性是两个主要的 CAR-T 相关毒性。

CAR-T

严重的细胞因子释放综合征是 CAR-T 细胞治疗失败的主要原因之一。

白介素 6 受体拮抗剂和激素作为目前主要用于控制严重 CRS 的手段，大大降低了严重 CRS 导致 CAR-T 细胞治疗失败的风险，但仍有部分严重 CRS 对该治疗无效，即使大剂量激素使用，也无法控制严重 CRS 的临床症状进展。

对于这类激素耐药的严重细胞因子释放综合征，找到有效的治疗方案并开发新的策略来克服它是十分重要的。

目前根据 NCCN 指南治疗原则，对于激素耐药的 CRS 临床可以考虑阿糖胞苷和依托泊苷治疗，基本上是基于临床治疗噬血细胞综合征的原则来制定的，因为噬血细胞综合征在一定程度上有着和 CAR-T 相似的作用机制。

另外，近两年一直有关于达沙替尼对严重 CRS 的刹车作用的体外报道，但是无大数据的临床样本支持。还有一些少见的临床病例，对于一些有控制 T 细胞过度激活的药物用于严重 CRS 的治疗的报道，比如环孢素，ATG。

芦可替尼是一种口服 JAKs 抑制剂，上市的适应症是骨髓增殖性疾病，但在炎症性疾病中也具有广阔的应用前景，比如芦可替尼 2019 年被 FDA 批准治疗移植后的移植物抗宿主病（GVHD）；芦可替尼用于治疗噬血细胞综合征（HLH）的疾病的临床试验目前正在进行。

高博医疗集团团队在 2019 年 10 月至 2020 年 1 月期间进行了芦可替尼用于严重 CRS 的临床探索。对于出现严重 CRS 的患者，采用 NCCN 指南推荐的托珠单抗和激素治疗。

但当激素使用量大于 5 mg/kg/天甲强龙（或相等换算剂量），依然无法控制的 CRS，我们定义为激素耐药的 CRS。这样的病人往往非常凶险，死亡率非常高。通过芦可替尼，所有病人的 CRS 都在 24 小时内得到控制，无病人因为 CRS 死亡，所有病人在回输后 30 天评估时都达到了完全缓解。

另一方面，发现使用芦可替尼期间，CAR-T 细胞在体内能持续监测到。对于芦可替尼的主要并发症——血小板减少和出血，所有使用的病人在使用期间，没有出现急性出血的情况，输注血小板的效果也没有受到影响。

因为对于 CRS 的控制来说，使用芦可替尼的时间不长（<30 天），也未见到长期使用药物的并发症，相对来说是安全的。

最后，高博医疗集团团队在体外试验验证了芦可替尼对 CAR-T 细胞的潜在作用机制，发现芦可替尼并不影响 CRS 相关的细胞因子如白介素 6，白介素 10 及肿瘤坏死因子α水平，但芦可替尼明显降低了 T 细胞细胞毒性相关细胞因子如颗粒酶 B 和干扰素γ的水平。

所以对于 CAR-T 细胞扩增不好的病人，不建议使用芦可替尼，可能会导致治疗无效。但换句话说，CAR-T 细胞扩增不好的病人，往往临床 CRS 也不会太重，也达不到需要使用芦可替尼的要求。

总的来说，目前随着 CAR-T 细胞治疗的临床经验越来越丰富，能使用的药物也越来越多，接受 CAR-T 细胞治疗的病人也越来越安全了，更多的病人可能通过这项新治疗方式获益。

参考文献：

Pan, J, Deng, B, Ling, Z, et al. Ruxolitinib mitigates steroid‐refractory CRS during CAR T therapy. J Cell Mol Med. 2021; 25: 1089– 1099. https://doi.org/10.1111/jcmm.16176

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