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这些高血压治疗进展你还不知道?快请心血管大咖讲给你听

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高血压指标下调,新药效用如何?快来听大咖讲解~

高血压,一直是被忽视的健康杀手,长期处于知晓率、诊断率、控制率「三低」的状态。2010 年,全球成人的高血压患病率约 31%,即大约 14 亿成人患有高血压。

2017 年,美国心脏病学学会 (American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会 (American Heart Association,AHA) 降低了高血压诊断的阈值,从旧定义的 140/90 mmHg 调整为 130/80 mmHg,如果在全球范围内应用新定义,中国的高血压患病率会从 25% 增加至 50%,而全球高血压负荷可能至少增加到 18 亿人。

控制率方面,在中国 45-75 岁成人中,使用旧定义,有 41% 接受降压药治疗的患者没有达到血压目标。如果采用新的高血压指南,这一比例将增加到 76%。

相较于并不理想的「三低」状态,针对高血压发病机制和治疗的研究从未止步,从药品到器械,从控制目标到干预起点,近年来都取得了非常大的进展和突破。

为了让国内医生和患者能够与时俱进地了解和知晓高血压治疗的最新进展和诊疗趋势,为国内临床诊疗提供新思路,国内心血管领域的权威专家,上海交通大学医学院教授、嘉会心脏中心主任魏盟进行高血压领域的学术分享。

利钠肽系统的血压调节之路

「疾病的治疗,首先要从疾病的病理生理机制出发。我们对血压调节机制的认识,已从过去的三大系统,发展到如今的四大系统」魏盟教授介绍道。

1981 年,de Bold 等发表研究指出,心房心肌提取物有利钠作用,提示心脏有内分泌功能。时至今日,我们已经知道这种提取物为心房分泌的一种多肽,即心房利钠肽(ANP)。ANP 属于利钠肽(NPs)家族,该家族还包括脑利钠肽(BNP)和 C 型利钠肽(CNP)。

ANP 主要由心房的心肌细胞生产、储存和分泌;BNP 由于它首先是由日本学者 Sudoh 等于 1988 年从猪脑分离出来因而得名,实际上它主要来源于心室;CNP 是已证实的第 3 种利钠肽,主要在神经系统和血管内皮细胞中表达,CNP 可调节血管张力和肌细胞生长、介导中枢产生释放加压素和促肾上腺皮质激素。

利钠肽系统已成为继体液血浆容积系统、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)之后的参与血压调节的第四大系统。

既往 NPs 被证明在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用,而近年来,随着药物研发和循证医学证据的再分析,发现 NPs 亦可通过肾脏、血管、神经内分泌等多种效应调节血压。首先,NPs 通过抑制近端小管以及内髓集合管对钠的吸收,同时通过抑制肾素、醛固酮的活性促进钠的排除。

NPs 在产生利尿利钠作用的同时并不会造成肾小球滤过率(GFR)的下降,还可以调控肾小管-肾小球的反馈作用,通过扩张入球小动脉,收缩出球小动脉,增加 GFR,同时扩张肾系膜细胞,增加肾小球有效滤过面积。

此外,NPs 通过抑制血管加压素的释放及其与集合管的 V2 受体结合抑制肾脏对水的重吸收。

第二,NPs 通过增强一氧化氮-环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶(NO-cGMP-PKG)通路,扩张血管,抑制心脏重构,从而降低血压。

第三,NPs 还可作用于中枢神经系统和心脏,降低交感活性,降低血管张力,进而降低血压。第四,NPs 能够抑制肾素和醛固酮的生成,继而抑制 RAAS 的活性实现降低血压的作用。

「血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)已成为心衰标准治疗的重要组成部分,而其独特地对血压调控四大系统的作用,使其成为潜在的新型降压药物。」魏盟教授分享了降压新药的前沿信息。

2010 年,THE LANCET 发布了第一项评价 ARNI 降压疗效的随机对照研究,首次证实 ARNI 的降压效果优于同等剂量的缬沙坦。

随后,共 13 项研究在不同人群(亚洲人群,老年单纯收缩高血压,慢性肾脏病 CKD 人群等)中都证实了 ARNI 不仅较缬沙坦、奥美沙坦酯等 ARB 单药具有更强的降压效果(200 mg qd 沙库巴曲缬沙坦可产生 18-20 mmHg/8-10 mmHg 的平均血压降幅),而且在现有降压药物单药(缬沙坦、奥美沙坦酯、氨氯地平等)控制不佳的情况下换用或加用 ARNI,能显著提高高血压患者的血压达标率。

24 小时动态血压监测更证明了其具有良好的降压平稳性,且在所有研究中 ARNI 都表现出与现有降压药物相似的安全性。

「评判一种药物的临床潜力,比较其与现有药物的区别是非常重要的一方面。如果新药无法填补现有药物的不足,或无法达到同等的安全性,就很难成为被临床接受的新疗法」对于 ARNI 在降压领域的前景,魏盟教授点评道,「就像另一个曾被寄予厚望的降压药物——肾素抑制剂(阿利吉仑),不仅被原研药企转卖,其临床推广也逐渐停步。

最重要的原因就是,其降压效果依赖基础血浆肾素水平,处方阿利吉仑,首先得检测血浆肾素水平,而血浆肾素水平的种族差异早有结论,白种人血浆肾素活性高而黑色人与黄色人种相对偏低,为了处方一种新药,而额外增加检测成本,且并未发现其能够在现有降压药物基础上带来额外获益,从医学伦理及经济效益角度评判都不理想。」

与阿利吉仑不同,鉴于所有循证医学证据均证明 ARNI 具有更强的降压效果、更优的血压达标率和良好的安全性,诺华公司于 2020 年上半年递交了高血压适应症申请,预计 2021 年 6 月得到答复。

「相信,今后针对利钠肽系统在高血压中的作用,将会涌现出更多的临床研究,这一全新的神经内分泌系统也将成为心血管新药开发的重要靶点。」对于高血压治疗的未来,魏盟教授给出了自己的判断。

器械疗法的新曙光

交感神经系统是血压调节机制中最重要的系统之一,其不但有神经系统作用,更通过神经内分泌调节机制发挥血压调控作用。去肾交感神经消融(RDN)一直被视为高血压非药物治疗最有希望的技术之一,但多年来,RDN 的循证之路去异常坎坷。

前期以 Simplicity HTN 为代表的系列研究并未得出一致性结果,特别是 2014 年 Simplicity HTN 3 研究得出阴性结果以后,RDN 的临床应用进入了冷静期。

而 2020 年 ACC 年会上发布的 SPYRAL HTN-OFF Med 研究结果证明了 RDN 对于未接受药物治疗的患者安全有效,新的成功给 RDN 疗法带来了继续前进的曙光。

SPYRAL-HTN-OFF MED 研究是一项国际性、前瞻性、单盲、1 : 1 随机分组、假手术对照试验。共纳入来自 9 个国家 46 个中心的 331 名受试者。在随机分组之前,患者必须停用所有降压药物至少 3 周,按 1:1 随机分配患者至 RDN 或假手术组。

研究结果显示,RDN 组 24 小时平均收缩压和诊室收缩压都较对照组显著下降。24 小时动态血压更发现 RDN 组患者血压水平在任何一个时间点上均较基础值下降,提示其治疗后的降压作用 24 小时持续有效,尤其是心血管事件风险最大的夜间和清晨,血压下降效果显著。

在三个月的随访期内,没有死亡,中风或肾功能改变。无器械或手术相关的不良事件。

魏盟教授分析了 SPYRAL HTN-OFF MED 试验的特点,其与既往研究最大的不同在于:

  1. 使用新型射频消融电极:采用第二代美敦力 SymplicitySpyral 多电极消融导管。新导管上有 4 个电极均匀分布在螺旋型电极环的四个象限中,较早期单电极导管增加了消融位点,提高了消融效率,在节约手术时间的同时减少了术者人为因素造成的消融差异。
  2. 所有入组患者均未服用降压药物或者进行了有效的药物洗脱,同时联合使用高效液相色谱法和质谱法对尿液和血清进行药物检测。2018 年的 ON MED 研究,证实 RDN 可在药物治疗基础上进一步降低轻中度高血压患者的血压负荷,但研究设计的原因,ON MED 研究不可避免的有安慰剂效应的干扰。而 OFF MED 研究的独特设计排除了药物干扰,消除了混杂因素,也将安慰剂效应尽可能降低,为单纯 RDN 本身的降压作用提供了更令人信服的循证证据。

「RDN 技术经历了大起大落,尽管 SPYRAL HTN-OFF MED 研究证实了 RDN 的有效性,但其离真正进入临床治疗还有许多有待解决的疑问。」魏盟教授认为,RDN 的临床之路并不平坦。

首先,尽管 OFF MED 研究已经运用了新一代的器械,在一定程度上降低了术中消融不完全的情况,但 RDN 的最佳消融部位与消融终点始终没有定论。明确消融终点的标志如何确定,是今后 RDN 研究最有待解决的技术问题。

第二,从既往失败的研究到 ON MED 到 OFF MED,我们可以发现,RDN 的适应人群并不仅限于难治性高血压,而是那些对 RDN 治疗敏感的人群,但遗憾的是,目前尚没有明确的标准或参考指标来帮助筛选鉴别 RDN 治疗敏感人群。因此,如何有效筛选 RDN 治疗的适应人群,是该技术临床应用的最大瓶颈。

第三,就是 RDN 对血压的长期作用依然未知,现有的研究都只证明了 RDN 降压的短期疗效,RDN 的降压作用是否能与药物一样产生长期稳定的效果,以及 RDN 能否同样带来显著的降压后心血管获益,这些都需要进一步研究及长期随访结果明确。「只有 RDN 技术回答了以上三个问题,那高血压的介入治疗,才真正从曙光走向康庄大道。」魏盟教授总结道。

血压控制是否应该更早更强

2017 年美国 AHA 年会把高血压标准下调至 130/80 mmHg 引起了轩然大波,但这一标准的下降并不是空穴来风,而是基于更强降压带来的临床获益。不过,对于这一标准及获益是否应该扩展到全部人群,学界持有不同的观点。魏盟教授为我们介绍了 2020 年 ESC 大会公布的最新的 BPLTTC 荟萃分析结果。

该项荟萃研究纳入 48 个 RCT 研究共计 348854 人,入选人群被分为已患心血管疾病(CVD)组和无 CVD 组,同时根据每组的入组者初始血压水平再将其细分为 7 个亚组,收缩压水平≤120 mmHg、120-129 mmHg、130-139 mmHg、140-149 mmHg、150-159 mmHg、160-169 mmHg、170 及≥170 mmHg 组。平均随访时间为四年。

结果提示,各收缩压分层干预组预后皆优于对照组,即便在血压正常人群,也无论治疗者基础收缩压为何种水平,既往有无心脏病发作、卒中或心脏病病史,药物降压治疗均可降低其心脏病发作和卒中事件风险。本研究发现收缩压每降低 5 mmHg,可使主要心血管事件的相对风险降低约 10%。其中,卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和心血管死亡的风险分别降低 13%、7%、14% 和 5%。

魏盟教授点评认为「该研究对于临床更重要的指导意义在于,对于每位患者都应该权衡治疗的获益风险比,启动药物降压治疗不应仅基于患者的个人现有血压水平,心血管风险评估才是制定降压治疗策略的依据,降压治疗的目的不是降压本身,而是降低患者的 CVD 风险。这才是心血管疾病诊疗的根本出发点,即降低患者的远期风险,提高人群长期生存率。」

嘉会心脏中心致力于国际标准的综合心血管疾病管理

嘉会心脏中心自成立伊始,就致力于为患者提供国际标准的综合心血管疾病管理服务。魏盟教授介绍了自己中心的心血管诊疗特色:

首先,嘉会心脏中心依托嘉会医疗「综合性平台,国际化团队」的优势,能为心血管病患者提供全面的心血管风险评估与综合治疗。

心血管疾病本身具有危险因素多、合并症复杂的特点,在嘉会心脏中心,患者不仅可以得到国际标准的心血管治疗,心脏中心还会根据患者的危险因素与合并症,及时联合包括内分泌、神经内科、精神心理科、营养科、康复科、全科等多学科,提供涵盖预防、诊断、治疗、康复全流程的心血管管理支持。

第二,嘉会心脏中心拥有独立开展全心血管介入治疗的能力。心脏中心拥有独立导管室及多位临床经验丰富的心脏介入医生,能为患者提供涵盖冠心病、电生理、起搏器、结构介入、外周血管介入等在内的全面心血管介入治疗。

第三,嘉会心脏中心能够提供国际标准的个体化心血管治疗。心脏中心的临床医生均具有国内一流医学院校学历,来自上海知名三甲医院,且绝大部分都拥有海外学习培训的国际经历和背景,能够为国内外群体提供国际化标准化的心血管诊疗服务。

嘉会心脏中心的医生将根据每位患者的情况,在提供符合国际标准的诊疗服务同时,也会制定个体化的心血管随访方案,有专人负责档案登记、跟踪、随访,真正做到「一站式全流程」,让患者能够安心地把「心」交给嘉会。嘉会心脏中心,用心守护每一颗「心」。

专家简介

魏盟医生现任嘉会心脏中心主任。魏医生 1982 年学士毕业于新疆石河子医学院医学系,1991 年博士研究生毕业于上海医科大学。1995 年、1997 年曾在美国、德国学习介入心脏病学技术。加入嘉会前,魏医生曾任三甲公立医院心脏中心主任,心血管内科、主任,享受政府特殊津贴。

魏医生主要从事冠心病、介入心脏病的临床工作和研究,尤其擅长冠心病、心力衰竭的诊治,心脏病介入诊断与治疗。

魏医生学术任职为中华医学会心血管病分会专家委员,中华医学会心脏介入培训中心学术委员,上海医学会心血管病专科学会副主任委员,美国心脏病学会委员(FACC),美国胸科医师学会委员(FCCP),欧洲心脏病学会委员(FESC)。

担任《中华心血管病杂志》特约编委,《临床心血管病》、《介入放射学》、《国际心血管病》、Chest(中文版)、JACC(中文版)、《中华老年多器官衰竭》等杂志编委。获教育部科学技术进步二等奖,上海市医疗成果三等奖,国家科技进步二等奖。2017 年获得中华医学会心血管病杰出贡献奖。

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封面图来源:站酷海洛