基于抗生素血药浓度监测，为患者定制个体化抗感染方案

临床上一旦遇到抗感染治疗效果不佳的危重病人，医生和药师们总会觉得束手无策，到底是抗菌药物选错了？遇到了「超级细菌」？还是药物剂量不足，亦或是给药方式不正确，太多的影响因素互相干扰，除了药敏培养试验，还有什么技术方法能够帮助临床医生优化抗感染的方案呢？临床药师认为，治疗药物监测可以从抗菌药物 PK/PD 角度优化抗菌药物的临床给药方案。

所谓治疗药物监测（Therapetutical Drug Monitoring，TDM），即通过各种现代化测试手段，定量分析生物样品（血、脑脊液）中药物或代谢物的浓度，探索血药浓度的安全有效范围，并适时调整剂量，优化给药方案。

TDM 对治疗指数小、毒性大且个体差异大的抗生素类药物十分重要，对于提高感染性疾病治愈率、减少或避免毒性反应及耐药的发生具有重要的临床意义。比如：

• 治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物，如氨基糖苷类抗生素及万古霉素/去甲万古霉素等。通过 TDM，保证此类药物在临床应用时既确保疗效又尽可能减少不良反应的发生。
• 有脏器功能损害的患者。肝、肾功能减退可影响药物的代谢和排泄。尤其肾功能减退时，阿米卡星、异帕米星、万古霉素等需常规做 TDM。
• 有效血药浓度在患者中存在明显个体差异，同时药价昂贵，不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物，如替考拉宁。
• 具有非线性药代动力学性质，且药物相互作用比较多的药物，如伏立康唑。
• 某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染、脑脊液中青霉素浓度的监测，可以确定感染部位是否已达到有效浓度，或者是否浓度过高而可能引起「青霉素脑病」。

根据 PK/PD 性质可将抗生素分为浓度依赖性和时间依赖性。浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，即峰浓度大于最小抑菌浓度的程度越高，作用就越强。时间依赖性抗生素抗菌作用与血药浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，临床上通过延长抗菌药物滴注时间来提高血药浓度大于最小抑菌浓度的时间以期提高疗效。

目前，TDM 实际应用最广泛的抗菌药物为氨基糖苷类和糖肽类抗生素。氨基糖苷类抗生素如阿米卡星、庆大霉素等，为浓度依赖性，临床上尽可能提高峰浓度以增加抗菌活性，但要其注意治疗窗狭窄，超过安全范围可能引起肾耳毒性。由于肾耳毒性明显，临床上的使用受到一定限制，很多医生常选择较低的给药剂量，反而导致药物在体内浓度过低而不能达到治疗目的。且氨基糖苷类抗生素药动学个体差异性较大，很多生理、病理因素都可影响患者的血药浓度，给予相同剂量药物后血药浓度存在较大差异，可能影响疗效或安全性，因此对使用此类抗生素患者开展 TDM 对临床指导意义较大。

糖肽类抗生素以万古霉素为代表，相关药代动力学研究显示其杀菌效应与其血药浓度超过 MIC 的时间及抗生素后效应（PAE）有关。万古霉素对肾脏有明显毒性。当与耳肾毒性药物如氨基糖苷类合用时，肾功能减退者用药时，长期使用时，万古霉素药物代谢性质特殊患者用药时，进行 TDM 更为必要。有研究显示，约有 67% 的患者谷浓度高于或低于正常范围；且其谷浓度与疗效及毒性密切相关，＞15 mg/L 时，肾毒性明显增加。

抗真菌药的血药浓度监测，主要为三唑类药物，包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑等。此类药物治疗窗较窄，个体差异大，且研究提示血药浓度与疗效和毒性均有相关性。此外，三唑类药物在体内呈非线性药动学过程。患者在长期或大剂量使用此药时，可能产生药物蓄积而引起毒副作用；另外，通过抑制肝药酶及 P2 糖蛋白等作用，可与大量相关药物产生相互作用，且这些相互作用大都具有显著的临床意义，由此引起的药物安全性问题必须予以重视。通过血药浓度变化即可以监测可能发生的反应，从而及时作出临床对策。

TDM 的报告仅提供药物浓度的结果，只有充分了解患者生理、病理状况、抗菌药物有效治疗浓度及毒性反应浓度才能正确分析各项药代动力学参数的意义，最终提出调整给药方案的建议指导用药，这就需要临床药师与医生的共同配合与努力。

本文作者：上海市第一人民医院临床药学科主管药师 汪硕闻

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