【期刊导读】HBeAg 阴性灰区慢乙肝患者的远期结局：治疗率，治愈率，肝癌发生率如何？

来源：雨露肝霖

编者按

近年来对 HBeAg 阴性灰区（不确定期）慢乙肝患者的讨论越来越多，前期研究显示，HBeAg 阴性患者中超过 40% 处于灰区，并且约 50% 的 HBeAg 阴性灰区患者易发生分期转变，远期肝癌风险高。

近期发表的一项希腊回顾性队列研究（1501 例，中位随访 6 年）也显示，在 HBeAg 阴性慢性乙肝感染者中，基线处于「灰区」（GZe-）的患者占比超过一半，与典型慢性感染（Cle-）患者相比，灰区患者第 5 年的累积治疗指征率（13.4% vs. 2.2%）和治疗启动率（37.6% vs. 4.6%）均显著升高，但其 HBsAg 清除率反而更低，肝癌和肝脏相关事件的风险显著增加，提示灰区患者需要更积极的监测与个体化管理，现有治疗策略可能仍不足以完全逆转其不良预后。

研究方法

一项回顾性队列研究，纳入 18 岁以上、不符合 EASL 2017 年指南中抗病毒治疗标准的 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染者，包括 HBV DNA ≤ 20000 IU/mL 者，或 HBV DNA > 20000 IU/mL 且 ALT ≤ 2 × ULN（正常值上限，40 IU/L）者。

根据基线 ALT 和 HBV DNA 水平将患者分为两组：

基线 Cle-组：ALT 低水平（≤ ULN）且 HBV DNA 低水平（< 2000 IU/mL）；

基线 GZe-组：ALT 高水平（> ULN）和/或 HBV DNA 高水平（≥ 2000 IU/mL）。

根据 1 年后的 ALT 和 HBV DNA 水平再分组：

CIe-组：第 1 年内每次检测均无治疗指征，始终维持 ALT ≤ ULN 且 HBV DNA < 2000 IU/mL；

GZe-组：第 1 年内任一次检测 ALT > ULN 和/或 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL。

主要研究终点包括 HBsAg 清除、肝癌和肝脏相关事件（LREs，包括肝癌、失代偿性肝硬化、肝移植、肝脏相关死亡）；次要研究终点为 1 年内及 1 年后启动抗病毒治疗的情况。

基线特征

基线时共纳入 1501 例 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染者，基线 Cle-组和基线 GZe-组分别占 46%（690 例）和 54%（811 例）。中位随访 6.0 ± 4.6 年，与基线 GZe-组相比，基线 Cle-组的男性占比显著更低（56% vs. 64%, p = 0.002），ALT、AST 和 HBV DNA 水平也显著更低，血小板水平显著更高（p  均< 0.001）。

患者的基线特征

研究结果

01

更多灰区慢乙肝患者更早启动抗病毒治疗

最终有 579 例患者接受抗病毒治疗，其中 95.3%（552 例）接受核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗，4.7%（27 例）接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）单药或联合 NAs 治疗。GZe-患者的累积治疗指征发生率和累积治疗率均显著高于 Cle-患者：

累积治疗指征率：GZe-组在第 3、5、10 年的累积治疗指征率分别为 8.2%、13.4% 和 19.4%，显著高于 Cle-组的 1.2%、2.2% 和 2.2%（p < 0.001）。

累积治疗率：GZe-组在第 3、5、10 年的累积治疗率分别为 18.5%、37.6% 和 52.6%；显著高于 Cle-组的 2.2%、4.6% 和 7.3%（p < 0.001）。

02

灰区慢乙肝患者的 HBsAg 清除率显著更低

基线 GZe-组 3、5、10 年累积 HBsAg 清除率显著低于基线 Cle-组（3、5、10 年：0.4%、1.0%、4.2% vs. 1.8%、3%、8%, p = 0.012）。GZe-患者的累积 HBsAg 清除率相对低于 CIe-患者（3、5、10 年：0.8%、1.1%、4.4% vs. 1.9%、3.4%、8.3%, p = 0.073）。

03

灰区慢乙肝患者的肝癌发生率显著更高

肝癌仅发生在基线 GZe-组和 GZe-组中，基线 GZe-组肝癌总发生率为 4%，5 年、10 年肝癌累积发生率分别为 3% 和 5%，显著高于基线 CIe-组（p < 0.001）；GZe-组肝癌总发生率为 2.5%，显著高于 CIe-组（p < 0.001）。多因素分析显示，肝癌的发生与高龄、男性、基线血小板较低、基线处于 GZe-独立相关。

04

灰区慢乙肝患者的肝脏相关不良事件发生率显著更高

基线 GZe-组的 LREs 发生率显著高于基线 CIe-组（4.4% vs. 0.1%, p < 0.001）；GZe-组的 LREs 发生率也显著高于 CIe-组（3.0% vs. 0%, p < 0.001）。多因素分析表明，LREs 发生率与高龄、血小板较低、基线处于 GZe-独立相关，并与抗病毒治疗呈时间依赖性。

肝霖君有话说

这项来自希腊的真实世界研究发现，灰区慢乙肝患者尽管更早、更频繁地接受抗病毒治疗，但其 HBsAg 清除率更低，且肝癌和肝脏相关事件的风险持续较高。值得注意的是，本研究中超过 95% 的患者接受 NAs 单药治疗，仅极少数患者选择 PEG IFNα治疗，这可能是导致 HBsAg 清除率低、无法有效降低肝癌风险的重要原因。

大量研究发现，慢乙肝患者获得 HBsAg 清除后，远期不良结局的发生风险显著降低，而基于 PEG IFNα治疗可提高 HBsAg 清除率，并且持久性更佳。前期 PEG IFNα获批用于「HBsAg 持续清除」的新增适应症，进一步凸显了其在实现 HBsAg 持续清除中的重要作用。因此，对于灰区这一高危群体，治疗策略应从「尽早启动治疗」转向「尽早追求 HBsAg 清除」，为患者带来更好的远期获益。

参考文献：

Papatheodoridi M, Paraskevopoulou S, Ioannidou P, et al. Long-term outcomes of baseline grey-zone patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection[J]. HEP Rep. 2026, 8(4): 101771.