【会议撷萃】停核苷类似药作为乙肝功能性治愈手段的争辩

医疗发现

2026-04-22 16:57:24

来源于：雨露肝霖

2026 年 4 月 11 日，在第六届大湾区肝病国际论坛暨 2026 消除病毒性肝炎大会上，香港仁安医院陈力元教授就「停用核苷类似药（NA）作为乙肝临床治愈手段」这一极具争议的话题展开了深度探讨，肝霖君将这场精彩的学术思辨整理成文，带您看懂 NA 停药背后的风险与真相。

一、NA 停药以追求乙肝临床治愈策略的争议由来

对于 HBeAg 阴性慢乙肝患者是否可以停用 NA 这一观点，我国 2022 指南和 AASLD 2025 指南均指出，在获得 HBsAg 清除前不建议 NA 停药，而 EASL 2025 指南和 APASL 2016 指南认为，在适当的情况下可以停药：

AASLD 2025 指南：获得 HBsAg 清除前不推荐停药；

中国 2022 指南：最好至 HBsAg 清除再停药；

EASL 2025 指南：HBV DNA 低于检测下限 ≥ 3 年且 HBsAg ＜ 100 IU/mL 时可考虑停药；

APASL 2016 指南：NA 治疗 ≥ 2 年且持续 3 次 HBV DNA 转阴（每次间隔 6 个月）时可考虑停药。

对于「停用 NA 可以获得更高 HBsAg 清除率，有利于实现临床治愈」的观点源于 2017 年欧洲多中心的 FINITE 研究，该研究将 HBeAg 阴性，接受 TDF 治疗 ≥ 4 年，HBV DNA 持续检测不到 ≥ 3.5 年的慢乙肝患者（88% 为白人）随机分为停药组和继续 TDF 治疗组，结果发现停药组中部分患者在出现 ALT 急性升高（肝炎复发）后，HBsAg 显著降低甚至实现 HBsAg 清除（144 周时 HBsAg 清除率为 19%），因此认为 NA 停药后 ALT 急性升高（肝炎复发）有利于追求临床治愈。

2019 年一项系统综述也发现，慢乙肝患者经 NA 治疗后，HBeAg 阳性患者获得 HBeAg 血清学转换且 HBV DNA 检测不到后，当患者 HBsAg < 100 IU/mL 时停药，其病毒学复发和临床复发风险均较低，且 HBsAg 清除率较高，因此认为 NA 经治后 HBsAg < 100 IU/mL 的患者可以考虑停药。

2024 年新加坡一项荟萃分析评估了 NA 停药时 HBsAg 水平对停药结局的影响。结果显示，欧洲患者停药时 HBsAg < 1000 IU/mL，其 HBsAg 清除率可达 38.4%；亚洲患者 HBsAg < 100 IU/mL 时也有 28.3% 可以获得 HBsAg 清除。因此指出，亚洲患者经 NA 治疗后若 HBsAg < 100 IU/mL，可考虑停药。

此外，台湾一项针对 HBeAg 阴性慢乙肝肝硬化患者的队列研究显示，与持续接受 NA 治疗相比，接受 NA 有限疗程治疗（因 2020 年前台湾医保仅报销 3 年）的肝硬化患者，其肝癌发生率显著降低，HBsAg 清除率更高，死亡率/肝移植率也更低，因此认为肝硬化患者停用 NA 的获益可能更大。

因此有研究者提出「停用 NA 诱导可控的肝炎发作，以实现临床治愈」这样一个策略，指出在停用 NA 后，约 20% 可以获得 HBsAg 清除，但另有约 40% 需再治疗、40% 处于 HBV DNA 复阳状态但又不满足指南再治疗标准，需持续观察。

二、停用 NA 策略的局限性及临床风险分析

对于「停用 NA 以获得临床治愈」的策略存在较大的争议和顾虑，主要体现在以下四点：

关键点一：亚洲人群 NA 停药后 HBsAg 清除率远低于欧洲人群

大量欧洲研究表明，HBeAg 阴性慢乙肝患者停用 NA 后 2 年约有 20% - 30% 可获得 HBsAg 清除；反观亚洲人群，在一项荟萃分析中东亚慢乙肝患者 NA 停用 1 年后的预估汇总 HBsAg 清除率仅为 2%；台湾的真实世界研究中 HBeAg 阴性慢乙肝患者 NA 停用 6 年的 HBsAg 清除率为 13%，即 HBsAg 清除的年发生率约为 1.78%，均明显低于欧洲人群。

一项国际多中心研究也证实，欧洲患者停用 NA 后的 HBsAg 清除率显著高于亚洲人群（144 周 22.9% vs. 4.7%，p < 0.001），多因素分析显示欧洲人群的 HBsAg 清除率约是亚洲人群的 8 倍（aHR 8.289，p < 0.001）。

香港袁孟峰教授团队在香港的一项前瞻性、观察性队列研究，从 1084 例正在接受 NA 治疗的慢乙肝患者中进行严格筛选，其中 HBsAg < 200 IU/mL 的患者只有 299 例，愿意停用 NA 的只有 114 例。患者停药 48 周后，HBsAg 清除率仅为 7%（8/114），占 HBsAg < 200 IU/mL 人群的 2.7%（8/299），占总人群的 0.7%（8/1084），即亚洲人群停用 NA 后 HBsAg 清除率不足 1%。更值得警惕的是，超过一半（54.3%）的患者出现病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL），需要重新启动治疗。因此提示我们，欧洲人群的研究数据不应直接用于亚洲人群。

关键点二：NA 停药后 ALT 急性升高（肝炎发作）≠HBsAg 清除，反而增加严重疾病进展风险

在两项前瞻性研究中，台湾研究指出 NA 停药后获得 HBsAg 清除的患者仅有 26% 出现 ALT 急性升高（肝炎发作）；在澳大利亚的研究中获得 HBsAg 清除的患者均未出现 ALT 急性升高；另外，NA 停药后 ALT > 5 或 10 × ULN 的患者均未获得 HBsAg 清除。提示 NA 停药后 ALT 急性升高（肝炎发作）并不代表患者可以获得 HBsAg 清除。

多中心前瞻性的 RETRACT-B 研究纳入 1551 例（87.5% 来自亚洲）停用 NA 的慢乙肝患者，结果发现 ALT > 5 × ULN 的 5 年累积发生率为 33.1%，其中 13 例（11 例亚洲患者，2 例非洲患者）发生肝脏失代偿，3 例（亚洲患者）死亡。提示对于亚洲患者，NA 停药后的 ALT 急性升高（肝炎发作）不仅不代表获得 HBsAg 清除，还与严重的疾病进展相关。

前述台湾队列研究指出，肝硬化慢乙肝患者停用 NA 有助于提高 HBsAg 清除率、降低死亡风险。然而仔细对比两组死亡病例后发现：停药组 18 例死亡中，有 5 例死于停药后的 ALT 急性升高，无 1 例死于肝硬化并发症；而持续治疗组 47 例死亡中，有 7 例因自行停药导致 ALT 急性升高死亡，另有 6 例死于肝硬化并发症。由此引发两点疑问：其一，两组基线是否可比？持续治疗组是否因存在严重并发症而无法停药？其二，持续治疗组的依从性存疑，部分患者自行停药导致了严重后果。因此，对该研究「停药对肝硬化患者更有利」的结论，应持审慎怀疑态度。

关键点三：NA 停药后 HBV DNA 复阳患者仍需抗病毒治疗以降低远期风险

澳大利亚的前瞻性研究中，NA 停药后 8 周内 99% 的患者可检测到 HBV DNA，其中 89% 发生病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL），提示停用 NA 治疗后，HBV DNA 复阳几乎是必然发生的事。

在发生病毒学复发后，只有 30% 接受再治疗，有 66% 的患者 HBsAg 及 HBV DNA 均阳性而未接受再治疗。

台湾研究也发现，NA 停药后 57% 的 HBsAg 阳性患者未再治疗，其中 38% 发生临床复发。

停药后复发的患者，根据其 HBV DNA 和 ALT 水平判断可能处于「不确定期」，未达到当前指南推荐的抗病毒治疗标准，不建议启动治疗。然而，最新一项系统综述和荟萃分析表明，不确定期慢乙肝患者仍存在较高的疾病进展风险，肝癌、肝硬化和肝功能失代偿的年发病率分别为 0.32%、0.67% 和 0.34%。更重要的是，抗病毒治疗可显著降低 62% 的肝癌风险（HR 0.38，95% CI 0.18-0.79）。提示这类患者本可从抗病毒治疗中获益，却因未满足指南标准而错失治疗机会，可能导致严重不良事件。

关键点四：未获得 HBsAg 清除时的 NA 停药不是终点，密切监测仍不能完全规避风险

对于未获得 HBsAg 清除而停用 NA 的患者，台湾研究和 EASL 2025 指南均强调，停用 NA 并非治疗终点，而是进入一个更精细化、持续、频繁动态监测的新阶段。需高度警惕肝炎复发，一旦出现肝炎复发应每 1 - 2 周随访一次，并根据病毒学和生化指标及时决定是否重启治疗。

然而，即使停药后密切监测，仍不能完全规避疾病进展风险，即便在风险相对较低的白人患者中。一个病例报道显示，一名 HBeAg 阴性的欧洲患者参加 REEF-2 临床试验，随机接受 NA 治疗 48 周后停药，按方案在第 2、4 周及之后每月监测一次。患者停药 8 周时 HBV DNA 升至 1.18 × 107 IU/mL，由于 ALT 仅轻度升高（60 U/L），未满足再治疗标准（HBV DNA > 2000 IU/mL 且 ALT > 5 × ULN；或 2 次 HBV DNA > 20,000 IU/mL，间隔 ≥ 4 周），因此未及时接受再治疗，尽管后续接受 NA 再治疗也不能阻止肝功能持续恶化，导致患者发展为肝性脑病，于停药后 100 天时接受紧急肝移植。