1 例青少年难治性视神经脊髓炎谱系疾病的诊治

来源：《临床儿科杂志》

郑诺, 陈曼, 张冬丽, 刘晓鸣. 1 例青少年难治性视神经脊髓炎谱系疾病的诊治 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 301-305 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0688

ZHENG Nuo, CHEN Man, ZHANG Dongli, LIU Xiaoming. Diagnosis and treatment of one case of refractory neuromyelitis optica spectrum disorder in adolescents[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 301-305 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0688

本文作者：郑 诺 陈 曼 张冬丽 刘晓鸣

作者单位：徐州市儿童医院（江苏徐州 221000）

摘要： 探讨奥法妥木单抗（OFA）治疗难治性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者的可行性和有效性。患儿，女，15 岁，血清水通道蛋白 4 抗体（AQP4-IgG）阳性多次复发的 NMOSD，曾先后给予静脉注射甲基泼尼松龙琥珀酸钠、免疫球蛋白、利妥昔单抗（RTX），并口服醋酸泼尼松、吗替麦考酚酯治疗 5 年，9 个月前开始间隔接受 4 剂 OFA 治疗（20 mg，皮下注射），观察患儿在 OFA 治疗的 9 个月期间 NMOSD 是否复发，血清 AQP4-IgG 抗体滴度，外周血 B 细胞水平以及头颅和脊髓 MRI 变化。患儿在 OFA 治疗的 9 个月期间症状稳定，无复发，血清 AQP4-IgG 滴度下降，复查头颅及脊髓 MRI 病灶减少，无新发病灶，耐受性好，无过敏反应或继发感染，除 B 细胞完全耗竭，未发现淋巴细胞减少或低丙种球蛋白血症。对于难治性 NMOSD 或其他免疫治疗不耐受的患儿，皮下注射 OFA 可能是一种安全有效的替代治疗。

关键词：奥法妥木单抗；水通道蛋白 4 抗体；视神经脊髓炎谱系疾病；难治性

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，通常以视神经炎和纵向的长节段脊髓炎为特征 [1]。90%NMOSD 患者可检测到水通道蛋白 4 抗体（anti-aquaporin 4-immunoglobulin， AQP4-IgG），与 NMOSD 的发病与转归密切相关 [2]。NMOSD 复发率高、致残率高，如何预防复发是该病治疗的关键。目前，针对 NMOSD 的治疗主要包括免疫抑制剂、丙种球蛋白、糖皮质激素和血浆置换等方法 [3-4]。然而，对于部分难治性患者，这些常规治疗方法的疗效有限，且部分患者存在不耐受或严重的不良反应 [5]。因此，寻找新的有效治疗方法具有重要意义。B 淋巴细胞介导的免疫机制被认为在 NMOSD 的发病和发展中起着至关重要的作用 [6]。越来越多的人关注靶向 B 细胞耗竭的药物，奥法妥木单抗（ofatumumab, OFA）是一种完全人源化的抗 CD20 单克隆抗体，2021 年 12 月国家药品监督管理局批准 OFA 注射液用于治疗成人复发型多发性硬化（multiple sclerosis，MS），并显示出良好的疗效 [7]。在儿科，OFA 已被用于利妥昔单抗（rituximab，RTX）耐药肾病综合征 [8]，国外罕见 OFA 用于 MNOSD 的个案报道 [9]，国内尚未见关于儿童或青少年用于 NMOSD 疾病的报道。本文报道了 1 例青少年女性 NMOSD 患者的诊疗过程，初步探讨 OFA 治疗难治性复发性 NMOSD 患者的临床应用前景。

1 病例资料

患儿，女，15 岁，2018 年 2 月出现右眼视物有缺损，视力下降，伴眼球运动时疼痛，完善头颅及视神经 MRI 平扫提示大脑半球，小脑半球及下丘脑异常信号，右侧视神经颅内段、眶内段较对侧增粗，MRI 增强提示右侧视神经眶内段远端稍强化。脊髓 MRI：T6-T12 水平胸段脊髓内散在条片状稍长 T2 信号影，L1 水平脊髓内见小片状稍长 T2 信号，脑脊液及血清抗 AQP4 抗体 IgG 均阳性（1∶320），确诊 NMOSD（AQP4-Ab 阳性），外院予甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20 mg/kg×3d、10 mg/kg×3d）联合丙种球蛋白（2 g/kg）静滴治疗，后予醋酸泼尼松序贯口服治疗，激素序贯治疗 2 周后加用吗替麦考酚酯胶囊口服（0.25 g/次，bid），患儿症状缓解，规律醋酸泼尼松减量治疗。2018 年 12 月患儿患「水痘」，停用醋酸泼尼松及吗替麦考酚酯胶囊。2019 年 2 月因颈肩痛入外院住院治疗，复查头颅 MRI 示左侧丘脑及右侧脑室体后部周围新发病变，血清抗 AQP4 抗体 IgG 强阳性（1∶1000），考虑疾病复发（第一次复发），入院后再次予甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20 mg/kg×3d 逐渐减量）联合丙种球蛋白（2 g/kg）静滴治疗，后序贯口服醋酸泼尼松（45 mg/次，qd，1.2 mg·kg-1·d-1），吗替麦考酚酯胶囊（0.25 g/次，bid），出院后醋酸泼尼松按计划逐渐减量至 7.5 mg/次，qd，吗替麦考酚酯按计划逐渐加量至 0.625 g/次，bid。出院后患者症状缓解，无不适临床表现，2019 年 10 月停用醋酸泼尼松，吗替麦考酚酯胶囊逐渐减量（2 月减 0.25 g），减量 6 月余复查头颅 MRI 发现原病灶范围较前增大，并出现新发病灶，复查血清抗 AQP4 抗体 IgG 阳性（1∶320），再次加回原剂量（0.625 g/次，bid）。2021 年 3 月因右拇趾麻木感 2 月，眼球活动时眼胀 1 周入院, 复查头颅 MRI 提示颅内较多新发病灶，局部旧病灶较前范围增大，全脊髓 MRI 示 T7 -T10 水平胸段脊髓内条片状长 T2 信号较前范围增多，复查血清抗 AQP4 抗体 IgG 阳性（1∶320），考虑再次复发（第二次复发），予以丙种球蛋白（2 g/kg）静滴，甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20 mg/kg×3d，逐渐减量）免疫治疗，后改为醋酸泼尼松（45 mg/次，qd，1 mg·kg-1·d-1）口服，考虑已予吗替麦考酚酯胶囊口服治疗 3 年余仍存在复发，建议停用，后续调整为 RTX（500 mg/次）应用预防复发（计划每周 1 次，共 3～4 次）。患者在应用 RTX 第三疗程中出现过敏反应，后停用，继续口服醋酸泼尼松（45 mg/次，qd），出院时患者症状缓解，定期随诊病灶较前缩小。2021 年 8 月患者出现日间睡眠增多，诉咽部不适，有一过性低热，最高体温 37.8℃，复查头颅 MRI 示病灶较前范围明显增多，眼眶 MRI 示右侧视神经眶内段较左侧稍增粗，考虑病情再次复发（第三次复发），继续口服醋酸泼尼松（15 mg/次，qd），再次加用吗替麦考酚酯胶囊（0.5 g/次，bid），间断予丙种球蛋白治疗，分别在 2021 年 8 月予丙种球蛋白（2 g/kg）治疗，2022 年 1 月予丙种球蛋白（1 g/kg）治疗。2023 年 9 月复查头颅 MRI 示小脑等多处新发病灶，但患者无临床症状，2023 年 10 月复查颅 MRI 示左侧小脑半球、桥臂、右侧颞叶及额顶叶病灶较前有所增多，继续予丙种球蛋白（2 g/kg）治疗，同时口服吗替麦考酚酯胶囊（0.75 g/次，bid），醋酸泼尼松（10 mg/次，qd）。2023 年 12 月患者出现近期记忆力下降及头痛，复查头颅 MRI 提示左侧小脑半球，右侧颞枕叶及胼胝体压部新发病灶（见图 1），血清抗 AQP4 抗体 IgG 强阳性（1∶1000），至本院就诊。根据患者有新的症状及影像学改变，且血清抗 AQP4 抗体强阳性 [10]，考虑患者再次复发（第四次复发）。因患者经激素冲击和序贯治疗、间断丙种球蛋白及吗替麦考酚酯等治疗效果不佳，且对 RTX 过敏，故给予 OFA 治疗（20 mg，皮下注射），吗替麦考酚酯胶囊（0.75 g/次，bid）每周减 0.25 g，逐渐减停，后醋酸泼尼松逐渐减量。随访 9 个月，使用 CD19+B 细胞作为监测指标（>1%，接续下一针），间隔接受 4 剂 OFA，临床无不适表现，血清 AQP4-IgG 滴度下降（1∶100），复查头颅及脊髓 MRI 病灶范围减小，无新发病灶（见图 2），耐受性好，无过敏反应或感染性事件，除 B 细胞完全耗竭，未发现淋巴细胞减少或低丙种球蛋白血症。患儿诊疗时间轴见表 1。

2  讨论

由于 NMOSD 是一种 T-B 细胞介导的疾病 [6]，这为临床治疗方案的选择开拓了新思路。利用耗尽抗体（如 RTX 和 OFA）靶向 B 细胞已成为炎症性脱髓鞘疾病（如 MS、NMOSD 等）的国际研究热点 [11-12]。CD20 在幼稚 B 细胞到成熟 B 淋巴细胞各个阶段的 B 细胞的细胞膜上表达，但也在不到 5% 的 T 淋巴细胞中表达。第一代以 CD20 为靶点的抗体药物 RTX，是一种抗 CD20 的嵌合单克隆抗体，主要作用机制是通过直接细胞毒性、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）及补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）耗竭 CD20+B 淋巴细胞 [13-14]。尽管 RTX 在预防 NMOSD 复发方面有很好的疗效，但超过 10% 的治疗儿童出现了严重输注相关的不良事件和感染风险 [4,15]，这表明需要另一种更好的耐受性相关的 B 细胞靶向治疗。

鉴于静脉注射 B 细胞耗竭剂的使用可能会受到输注相关不良事件的限制，改进的药物正在出现。OFA 是第二代抗 CD20 单抗，其作用机制与 RTX 相似，但在 CD20 结合位点上与 RTX 不同。RTX 与 CD20 的大的细胞外环结合，而 OFA 与大和小的细胞外环结合，OFA 与 CD20 的结合更紧密，其解离速度较慢。因此，它比 RTX 发挥了更有效的 CDC 作用 [16-17]。更有研究表明，OFA 可使血清 IgG 平均水平保持稳定达 3.5 年，IgM 平均水平在正常值下限（lower limit of normal，LLN）以上，有效降低感染的风险 [18]。此外，OFA 的独特之处在于它是完全人源化的，防止了抗药物抗体产生的风险，并有一个改进的皮下注射给药途径，注射相关的全身反应更少。总之，它的不良反应风险较低，同时使用方便，OFA 可能是 NMOSD 患者的一种潜在的新选择。

对于使用哪种生物标志物来监测 B 细胞耗竭剂的疗效，目前还没有达成共识 [19-21]。在本病例报告中，使用 CD19+B 细胞作为监测指标。目前，第一代抗 CD20 单抗（RTX）在 NMOSD 中的研究相对成熟，既往研究证实，使用 B 细胞监测 RTX 的生物功效有助于减少平均注射 RTX 的次数 [19]。根据 B 细胞的监测水平延长给药时间，进行个体化、准确的治疗，也可以保证疗效。因为 OFA 是第二代抗 CD20 单抗，其作用机制与第一代相似，也可以以类似的方式进行尝试。动态监测 CD19+B 细胞的水平，并尝试延长标准给药间隔，它将在减少医疗成本和药物造成的不良反应方面有重要意义。

2021 年新的指南对于 NMOSD 患者的预防复发已经提出了更前沿的治疗方法 [22-23]，但目前国内外尚缺乏 OFA 治疗 NMOSD 的临床报道和大型研究，本病例应用 OFA 后疗效良好，耐受性好，无过敏及低丙种球蛋白血症等不良反应，为青少年 NMOSD 的治疗提供了新的思路，对于难治性 NMOSD 患者或其他免疫治疗有不耐受的情况，皮下 OFA 可能是一种安全有效的替代治疗。然而 MNOSD 复发率高，40%～60% 在 1 年内复发，约 90% 在 3 年内复发，约 50% 患者在病程 5～10 年遗留视觉功能或运动功能障碍 [24-25]，对于此病例的随访时间仅 9 个月，关于其确切疗效，能否达到长期缓解及预防复发，患者的治疗和随访仍在进行中。未来治疗的重点仍然是根据血清中密切监测的 CD19+B 细胞的水平，动态调整 OFA 的给药间隔。我们将进一步评估其安全性和有效性，并逐步将该治疗策略扩展到其他 NMOSD 患者，形成探索性的病例系列或临床研究。