复发急性淋巴细胞白血病患儿的预后及影响因素单中心分析

来源：《临床儿科杂志》

王真, 朱嘉莳, 付盼, 王丹, 张娜, 邵静波, 李红. 复发急性淋巴细胞白血病患儿的预后及影响因素单中心分析 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 271-277 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0563

WANG Zhen, ZHU Jiashi, FU Pan, WANG Dan, ZHANG Na, SHAO Jingbo, LI Hong. Single center analysis of prognosis and influencing factors in relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 271-277 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0563

本文作者：王 真 朱嘉莳 付 盼 王 丹 张 娜 邵静波 李 红

作者单位：上海交通大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科（上海 200040）

摘要：目的 探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）复发患儿的临床特征及分析影响预后的因素。方法  选取 2006 年 2 月至 2019 年 12 月接受国内儿童急性淋巴细胞白血病协作组方案治疗的 458 例初诊 ALL 儿童，回顾性分析 76 例复发 ALL 儿童的临床特征及影响预后因素。结果 本中心儿童 ALL 总体复发率为 16.6%（76/458）；复发 ALL 患儿死亡率 57.9%（44/76），复发 ALL 患儿 5 年总体生存率为（38.6±5.9）%。按复发时间分组，极早期复发 26 例、早期复发 30 例、晚期复发 20 例，三组 5 年总体总生存率（OS）差异有统计学意义（P＜0.001）。按复发部位分组，单纯骨髓复发 57 例，髓外复发 12 例及髓内外联合复发 7 例，三组 5 年 OS 率差异有统计学意义（P＜0.05）。76 例复发儿童 11 例放弃治疗，65 例接受再次治疗，未获得 2 次完全缓解（CR2）14 例，获 CR2 51 例，两组 5 年 OS 率差异有统计学意义（P<0.001）。按照复发后治疗方式分组分为异基因造血干细胞移植组（Allo-HSCT）22 例（33.8%），嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CART）治疗组 8 例（12.3%），CART 联合 Allo-HSCT 组 14 例（21.5%），单纯化疗和（或）靶向药物组 21 例（32.2%），组间比较 5 年 OS 率差异有统计学意义（P＜0.001）。单因素预后分析显示初诊白细胞>100×109/L、初诊危险度、复发时间、复发部位、复发后危险度、复发后治疗方案、是否获得 CR2 是影响复发 ALL 儿童预后的独立危险因素（P<0.05）。Cox 回归模型进行多因素预后分析，极早期复发和复发后未获得 CR2 是影响复发 ALL 患儿预后的独立危险因素（P＜0.05），复发后接受 CART 细胞衔接移植治疗是复发 ALL 患儿预后保护因素。结论 本中心儿童 ALL 复发时间以早期复发为主，复发部位以骨髓复发为主。多因素预后分析极早期复发和复发后未获得 CR2 是复发 ALL 患儿预后的独立危险因素（P<0.05）。CART 联合 Allo-HSCT 可改善复发急淋患儿预后。

关键词：儿童；复发急性淋巴细胞白血病；预后；嵌合抗原受体 T 细胞疗法；异基因造血干细胞移植

儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，占儿童 ALL 的 80% 以上，占儿童癌症的 25%[1]。随着多智能体化疗策略的使用，儿童 ALL 患者的长期临床结果得到了显著改善，5 年总生存率（OS）超过 90%，但研究报道儿童 ALL 复发率为 10%～40%，这仍然是治疗失败的最常见原因 [2-3]，复发 ALL 患者的预后较差，在高收入国家的长期生存率为 58%～72%，在欠发达国家，长期生存率仅为 27%～42%[2-4]。复发 ALL 的治疗仍然是一个挑战。在过去，治疗复发 ALL 的选择是更高强度的化疗或异基因造血干细胞移植，高强度化疗易导致严重感染、难以维持二次缓解至移植等增加复发 ALL 死亡率，现在 CART 细胞治疗复发 ALL 患儿的疗效显著优于传统化疗。研究分析本中心复发 ALL 患儿的预后危险因素及复发后不同的治疗方式的长期生存情况。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析 2006 年 2 月至 2019 年 12 月在上海儿童医院接受国内儿童急性淋巴细胞白血病协作组方案 SCMC-ALL-2005 方案 [5]、CCCG-ALL-2015 方案 [6] 治疗的 458 例初诊 ALL 儿童，随访至 2022 年 12 月 31 日，共计纳入复发患儿 76 例。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 CCCG-ALL-2015 方案与 SCMC-ALL-2005 方案差异为：①窗口期。ALL-2015 方案用地塞米松（Dex）6 mg/（m2·d）×4d 代替 ALL-2005 方案的醋酸泼尼松（Pred）40 mg/（m2·d）×7d；在诱导治疗期的第 8～29 天泼尼松由 40 mg/（m2·d）加量至 45 mg/（m2·d）。②ALL-2015 方案用培门冬酶代替普通门冬酰胺酶；ALL-2005 方案中/高危组普通门冬酰胺酶用量 6000μ/m2 2 个循环共 16 次；2015 方案中/高危组培门冬酶 2000μ/m2 共 7 次。③巩固治疗 HDMTX。ALL-2005 方案低危组 3 g/m2×4 次、中高危组 5 g/m2×5 次；ALL-2015 方案低危组 3 g/m2、中高危组 5 g/m2 均×3 次。④ALL-2015 方案 BCR/ABL 融合基因阳性患者随机分组应用靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）达沙替尼或伊马替尼。

1.2.2 复发定义及分层 骨髓复发定义为骨髓形态学检查幼稚细胞 ≥ 20%；中枢复发定义为脑脊液甩片形态学检查幼稚细胞 ≥ 5×106/L；睾丸复发定义为病理检查证实的单纯睾丸复发，或体检或 B 超确认的睾丸合并骨髓复发。按复发时间 [7] 分非常早期复发，早期复发及晚期复发，非常早期复发定义为诊断后 18 个月内复发；早期定义为在 18 个月或以后但<36 个月的诊断内的复发；晚期定义为诊断后 36 个月或以后的复发。复发部位分单纯骨髓复发、单纯髓外复发（中枢复发和/或睾丸复发）、髓内外联合复发（骨髓+髓外复发）。

中国儿童肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病复发方案（Chinese Children’s Cancer Group，CCCG Relapsed ALL）将复发-ALL 基于复发的时间和复发的部位进行危险分层 [8]（表 1）。

1.2.3 治疗方式 患者复发后接受化疗、靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、嵌合抗原受体 T 细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CART）、异基因造血干细胞移植组（allogenetic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）等治疗。本组 22 例复发 B-ALL 患儿接受自体 CD19 或 CD22 CART 细胞治疗 24 例次，流式细胞术检测白血病细胞为 CD19 dim 或 CD19 不表达以及既往 CD19-CART 治疗无效的患者选择 CD22-CART，其余患者选择 CD19-CART。T-ALL 均未行 CART 细胞治疗。6 例 BCR/ABL 融合基因阳性骨髓复发患儿均接受靶向药物络氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；36 例患儿行 Allo-HSCT 38 例次，其中脐血移植 1 例次（2.6%），亲缘单倍体基因移植 17 例次（44.7%），非亲缘单倍体移植 20 例次（54.0%），Allo-HSCT 前均为分子学缓解状态 [骨髓微小残留病（minimal residual disease，MRD）<0.01%]。本研究中均未行放疗治疗。

1.2.4 缓解标准 骨髓复发二次缓解定义为复发 ALL 患儿经过再次诱导缓解治疗后骨髓形态学检查幼稚细胞 5%；中枢神经系统复发缓解标准定义为脑脊液幼稚细胞清除，睾丸复发缓解标准定义为肿大睾丸较前回缩，影像学检查未提示异常血流及回声。

1.2.5 随访 复发后 OS 为首次复发时间开始至至死亡或随访结束，新事件包括二次复发和任何原因的死亡；根据治疗方案（如化疗、CART 细胞治疗或 Allo-HSCT）不同，定期评估骨髓细胞学、MRD、血常规、肝肾功能、腹部超声等；以住院、门诊及电话回访。

1.3 统计学分析

应用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计数资料样本数及百分比表示，采用 Kaplan-Meier 法进行生存率的分析并绘制生存曲线，组间生存率的比较采用 Log-rank 检验，单因素分析 P<0.05 的因素纳入 Cox 回归模型进行多因素分析确定独立预后因素。P<0.05 认为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 复发患儿临床特征

共纳入 76 例复发 ALL 患儿，按复发时间分组，极早期复发组、早期复发组、晚期复发组 5 年总体总生存率（OS）差异有统计学意义（P＜ 0.001），复发中位时间 28（1～95）个月，中位随访时间 9（1～155）个月 ；按复发部位分组，单纯骨髓复发组，髓外复发组及髓内外联合复发组 5 年 OS 率有统计学差异（P＜0.05）；初诊有 MRD 标记者 56 例，其中 D19MRD 和 D46MRD 的 <0.01、0.01～0.09、0.1～0.9、≥ 1.0 组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

2.2 不同治疗方式生存情况比较

76 例首次复发 ALL 儿童，其中首次复发后放弃治疗患儿 11 例，5 年总体 EFS 率（19.5±15.3）%，5 年总体 OS 率（38.6±5.9）%（图 1）。本研究中 6 例 BCR/ABL 融合基因阳性骨髓复发患儿 TKI（达沙替尼 5 例、博纳替尼 1 例）治疗，3 例未行 HSCT 者纳入化疗和/或靶向药物治疗组，3 例接受 HSCT 治疗者纳入 Allo-HSCT 组。治疗方式分组分为化疗和/或靶向药物治疗组 21 例（32.2%）、单纯 CART 治疗组 8 例（12.3%），Allo-HSCT 组 22 例（33.8%）、CART 细胞联合 Allo-HSCT 组 14 例（21.5%），5 年 OS 率分别为 14.3%±7.6%、42.9%±22.4%、48.2%±11.0%、91.7%±8.0%，差异有统计学意义（P＜0.001），见图 2。复发后单纯 CART 组治疗共 8 例，其中睾丸复发 2 例、中枢复发 2 例均持续缓解状态；骨髓复发 4 例，其中 2 例 2 次骨髓复发后疾病进展死亡，1 例因细胞因子风暴（CRS）死亡，1 例存活。Allo-HSCT 组 22 例，移植相关死亡 4 例（18.1%）、移植后 2 次复发 6 例（27.2%），其中 5 例放弃死亡、1 例接受 2 次移植后感染死亡，余 12 例（54.5%）均长期生存。CART 联合 Allo-HSCT 治疗共 14 例，其中 CART 后 CR2 桥接 Allo-HSCT 10 例，其中 1 例 2 次复发后行第 2 次 CART 获得持续 CR；其他 4 例为首次 Allo-HSCT 2 次复发患儿，其中 1 例 CART+2 次 Allo-HSCT 达持续缓解状态；其中 3 例再次接受单纯 CART 治疗，再复发死亡 1 例，2 例持续 CR。

2.3 复发后总生存情况分析

影响复发后 OS 的可疑因素的单因素分析结果见表 2。年龄、性别、初发治疗方案、初发免疫分型、常见融合基因异常、染色体数目异常，初诊 D19MRD、初诊 D46MRD 因素组间比较均无统计学差异（P 均>0.05）；初诊白细胞（WBC）100×109/L、初诊高危组、极早期复发、骨髓复发及复发后高危组，复发后未获得 CR2，复发后单纯化疗治疗方式均为影响 OS 的危险因素（P 均<0.05）。将单因素分析中的危险因素纳入 Cox 多因素回归分析中，可以看出，极早期复发、未获得 CR2、化疗为影响复发 ALL 儿童 OS 的独立危险因素，CART 细胞联合 Allo-HSCT 为预后保护因素。见表 3。

2.4 死亡原因

76 例复发 ALL 患儿中，死亡 44 例（59.2%），其中首次复发后放弃 11 例 ；65 例复发患儿再治疗，其中未获 CR2 患儿 14/65 例（21.5%）无一例存活，其中 2 例为 CART 治疗后再次骨髓复发后放弃、1 例 CART 治疗后炎症因子风暴后死亡、11 例为化疗后疾病进展死亡 ；CR2 患儿 51 例中移植相关死亡 4 例（7.8%）、化疗相关死亡 3 例（5.8%）、2 次复发后放弃 12 例（23.5%）。2 次复发患儿 15 例，其中首次复发移植后 2 次复发 10 例，首次复发化疗后 2 次复发 4 例、首次复发 CART 桥接 Allo-HSCT 复发 1 例；除放弃 12 例外，余 3 例均存活，其中 CART 桥接 2 次 Allo-HSCT 后存活 2 例、2 次 CART 后存活 1 例。

3 讨论

B-ALL 占所有儿童 ALL 的 80% 以上 [1]，随着对于发病机制的深入研究、危险基因识别精准分层、化疗及靶向药物的应用显著改善 ALL 患儿的预后，但约 15%～20% 的患者有 B-ALL 复发，复发患儿预后仍差。本研究 ALL 患儿总体复发率为 16.6%，5 年 OS 率为（38.6±5.9）%，同高收入发达国家的长期生存率 58%～72% 相比偏低，与其他欠发达国家的长期生存率 27%～42% 持平 [2-4]。

多项研究报道，早期和极早期复发、T-ALL、年龄 ≥ 10 岁、骨髓复发、低二倍体均是复发 ALL 患儿的独立预后危险因素 [3-4,9-11]。北美儿童血液肿瘤学学会（North American Society of Pediatric Hematology/Oncology，NOPHO）研究报道 1992 年 1 月至 2018 年 12 月间 608 例复发 ALL 中，对于极早期复发的患者，4 年 OS 仅为 23.2%（95%CI：16.5%～30.5%），与 ALL 诊断后 36 个月以上的晚期复发相比，风险比为 6.26（95%CI：4.57～8.56）；本研究中极早期复发患儿 5 年 OS 仅为（11.5±6.3）%，与早期复发、晚期复发患儿相比，风险比分别为 0.43（95% CI：0.20～0.93，P= 0.032）、0.21（95%CI：0.07～0.63，P= 0.005）。尽管文献中已经报道了免疫表型与复发 ALL 预后相关，但研究结果并不一致，其他研究报道复发的 B-ALL 与更好的生存率有关 [12]，最近的研究报告称，复发性 B 细胞和 T 细胞 ALL 患者的生存率没有显著差异 [4，10]，正如在本研究中发现的那样，免疫表型与复发后生存率无关。研究报道复发重新诱导后未达到 CR2 的患者生存率非常低 [13]，本研究中未达到 CR2 的患儿无一例存活，Cox 多因素分析中，与达到 CR2 相比，风险系数为 0.38（95%CI：0.14～0.99，P= 0.049）。年龄 ≥ 10 岁是 ALL 患儿复发后生存率低下的重要预测因素 [14]，年龄是否大于 10 岁对于预后的影响无统计学差异，同 Abdelmabood 等 [9] 的研究结果一致。本研究中单因素分析提示骨髓复发 5 年 OS 率（30.3±6.4）%，较单纯髓外复发或髓内外联合复发预后差（P= 0.025），复发后的危险分层中，高危组 5 年 OS 率（22.7±6.4）%，同低危组、高危组比较预后差（P＜0.001）。然而在多因素回归分析中，并非独立危险因素。其他危险因素如亚二倍体、MLL 重排预后危险单因素分析中较其他遗传学异常无统计学差异，分析可能与病例数少相关。

在过去，治疗复发 ALL 的唯一选择是更高强度的化疗或造血干细胞移植。强化化疗的缺点是复发 ALL 感染率高，死亡率高。此外，强化化疗方案可达到 60% 的 CR2 率，但只有 48% 的患儿维持持续缓解状态并接受移植，仍有患儿不能缓解持续足够长的时间，无法过渡到 HSCT[15-16]。提高复发难治（relapsing/refractory，R/R）ALL 预后的关键在于达到二次 CR 及 MRD 阴性后桥接 Allo-HSCT。随着 CD19 定向 CART 细胞治疗的出现，70%～90% 的 R/R-B-ALL 患者现在可以获得 CR2，但这些缓解的持久性仍是亟待解决的关键问题 [17]，高达 50% 的患者在 CART 细胞治疗后的第一年内复发 [18]。CR2 后桥接 Allo-HSCT 可提高高危患者的总体生存率和无白血病生存率 [19]；在美国国家癌症研究所（NCI）的儿科 CD19-CART 细胞试验中，28 例患儿通过流式细胞术获得最小残留疾病（MRD）阴性反应，21 例合并 HSCT 的患者中有 2 例复发，而 7 例未接受 CART 后 HSCT 的患儿中有 6 例复发 [20]，本研究中，按照复发后治疗方式分组分为化疗和/或靶向药物治疗组 21 例（32.2%）、CD19-CART 治疗组 8 例（12.3%），Allo-HSCT 组 22 例（33.8%）、CART 细胞联合 Allo-HSCT 组 14 例（21.5%），5 年 OS 率分别为 14.3%±7.6%、42.9%±22.4%、48.2%±11.0%、91.7%±8.0%，存在统计学差异（P＜0.001），在多因素分析中，与 CART 细胞联合 Allo-HSCT 相比，化疗和/或靶向药物的风险系数为 12.54（95%CI：1.52～103.63，P= 0.019），与 Allo-HSCT 相比，风险系数为 10.65（95%CI：1.37～82.96，P= 0.024），提示 CART 联合 Allo-HSCT 可显著改善复发 ALL 患儿预后，OS 率达 90% 以上。

本研究 ALL 复发患儿死亡率为 59.2%（44/76），分析原因可能是、前期患儿首次复发后放弃占比高，达 25.0%（11/44），10/11 例为 2017 年 9 月前复发患儿、1/11 例为 2022 年复发患儿；与复发后单纯化疗 2 次缓解率低有关，未获 CR2 的病人无存活，达 31.8%（14/44），与同期研究报道相符 [20]。综上，极早期复发、未获得 CR2 是 ALL 复发患儿的独立危险因素，随着 CART 及贝林妥欧等免疫治疗，复发 ALL 获得 CR 率明显提升，但 CART 细胞治疗后复发率高，故对于中高危组复发 B-ALL 患儿仍建议 CART 桥接 Allo-HSCT 治疗，可显著改善此部分复发 B-ALL 患儿预后；CART 序贯二次 Allo-HSCT 可使部分造血干细胞移植后复发 B-ALL 患者获得长生存。