近日，河南省肿瘤医院血液科主任医师林全德团队，为患者孙先生（化名）进行了河南省首例复发难治滤泡转化弥漫大 B 细胞淋巴瘤的靶向 CD19 的通用型 CAR-T 细胞治疗。
善伪装、易误诊的淋巴瘤
淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是 100 多种不同亚型的「淋巴瘤家族」的统称。淋巴瘤主要分为两个大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。孙先生患的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，治疗效果相对不理想。
在中国，每年约有 10 万名新发淋巴瘤患者，是增长率最快的恶性肿瘤之一。由于淋巴瘤的病理分型众多且极其复杂，临床表现又千变万化，所以它又被称为「千面肿瘤」，诊断标准及治疗方式、预后各异。其中，疑难、高危淋巴瘤患者的治疗效果欠佳。
新技术：CAR-T 细胞治疗淋巴瘤
随着靶向免疫治疗、细胞治疗等精准治疗手段的问世，淋巴瘤治疗药物与方案不断创新与优化，各类新药及新方案层出不穷，淋巴瘤患者的疗效得到了显著改善。
CAR-T 疗法
就是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，通过基因工程技术，将 T 细胞激活，并装上定位导航装置 CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将 T 细胞这个普通「战士」改造成「特种兵」，即 CAR-T 细胞，专门识别体内肿瘤细胞，高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
目前，临床应用的针对淋巴瘤、骨髓瘤的 CAR-T 细胞治疗产品，均源自患者自身 T 细胞「加工」而成，这种「私人定制」就要求患者自身需要具备足够量的淋巴细胞。
制备细胞的过程需要 3 周左右的时间，且价格昂贵，大部分患者对此望而却步。
于是，来自健康供者的通用型 CAR-T 细胞，因其优势逐渐引起关注：使用同种异体来源的健康供者的 T 细胞，不仅避免患者自体多次化疗后，淋巴细胞数量减弱不足以供应细胞制备的难题，而且可以制备出供应多个患者使用的细胞，显著降低制备成本和等待时长，使其有望成为供患者随时选择的「成品药物」。
目前，通用型 CAR-T 细胞治疗难治复发性 B 细胞淋巴瘤，尚处于临床试验阶段。
2023 年 3 月，我院血液科作为该项目临床试验中心，由血液科二病区林全德主任医师、纪旭博士团队，为孙先生进行了我省首例复发难治滤泡转化弥漫大 B 细胞淋巴瘤的靶向 CD19 的通用型 CAR-T 细胞治疗。
人生黄金时刻，踏进癌症深渊
孙先生，今年 38 岁。2015 年的一天，他被确诊为滤泡 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。经过多线治疗后，孙先生的病情获得了不同程度缓解，但每一次缓解疗效维持的时间有限。2022 年 3 月，他入组了自体靶向 CD19 CAR-T 临床试验项目，达到完全缓解状态。可是好景不长，半年后，孙先生发现颈部淋巴结再次肿大，PET-CT 提示病情进展。
经历了 8 年的抗肿瘤斗争，孙先生经济上已经捉襟见肘，而此次疾病复发，更是雪上加霜。既要为患者解除病痛，又要兼顾患者面临的巨大经济压力，孙先生的主管医师、主任医师林全德，积极为其筛选有关复发难治淋巴瘤临床试验项目。
所幸，科副主任、主任医师周可树为主要研究者（PI）的「This-CART19A 在自体 CAR-T 治疗失败后，B 细胞来源的血液系统恶性肿瘤患者中安全性、有效性、药代动力学临床研究」试验项目正在进行，且经过患者同意、签署知情同意书及完成了筛选期检查后患者成功入组。
血液肿瘤专家全程监测 医护配合解决凶险并发症
由于孙先生为我省首例通用型 CAR-T 细胞治疗淋巴瘤患者，且多次化疗后体质较差，血液科副主任、主任医师李玉富，副主任、主任医师周可树和主任医师林全德共同为孙先生进行会诊，最终确定 FC-E 方案（即应用氟达拉滨、环磷酰胺、依托泊苷等药品联合治疗）预处理强度及应用时间。
2023 年 2 月，孙先生应用 FC-E 方案进行为期 5 天的淋巴细胞清除预处理治疗，3 月 2 日，由血液二病区王瑞静护士长、刘彩莉主管护师、李婉冉主管护师共同完成了细胞回输。
此时，也到了林全德最为担心的阶段。「患者回输的 CAR-T 细胞，为经过加工后的健康供者 T 淋巴细胞，在患者体内被淋巴瘤细胞活化后，可能会出现强烈的增殖效应及相关免疫反应，诱发一系列严重并发症，产生严重后果。」林全德解释。
淋巴细胞清除治疗导致白细胞下降，孙先生回输后，出现了高热、多项炎症指标（如 C 反应蛋白、白细胞介素-6 等）升高的状况，林全德给予其充分抗感染治疗，并控制体温。
2023 年 3 月 6 日的凌晨 4 点，睡梦中的林全德被急促的电话铃声惊醒，孙先生突然出现四肢抽搐、意识丧失等癫痫发作情况，心电监护提示血压、心率升高，呼吸频次加快，林全德当即预判病情，与值班医师一起积极处理。
患者抽搐缓解后，李玉富、周可树、林全德、纪旭综合评判，考虑可能因血脑屏障通透性增加，细胞因子及 CAR-T 细胞进入中枢神经系统造成的炎症反应相关，诱发 CAR-T 相关脑病综合征。经过积极水化、碱化、镇静、脱颅压及静脉营养支持治疗后，两天后，孙先生精神逐渐恢复正常，期间几位专家非常关切患者情况，亲自查体并反复讨论治疗方法。
在医护的共同努力下，孙先生最终安全渡过了白细胞减低的危险期。
疗效评估达到完全缓解
回输后第 26 天。患者 PET-CT 显示，除了脾脏代谢稍微活跃外，原高代谢病灶的放射性浓度值均明显下降，符合治疗后明显好转迹象。
经李玉富、周可树、林全德等专家的充分讨论，2023 年 4 月 14 日，孙先生复查上腹部多期增强 CT，结果提示脾脏无明显肿瘤侵犯征象。
5 月份再次复查 PET-CT 结果提示，疗效评估达到完全缓解状态。
专家点评
血液科副主任、主任医师李玉富：这名患者应用通用型 CAR-T 细胞治疗，在短期内获得了完全缓解的疗效，为我们在通用型 CAR-T 细胞治疗患者筛选、预处理方案应用、并发症处理等方面积累了宝贵的经验，也开创了省内首次将通用型 CAR-T 细胞治疗应用于多线治疗后复发的高侵袭性 B 细胞淋巴瘤的先河，也是在高侵袭性 B 细胞淋巴瘤自体 CAR-T 细胞治疗复发后，首次应用同种异体 CAR-T 细胞治疗的尝试。
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