南昌大学二附院沈云峰教授团队与中山大学三附院徐芬教授团队合作成果在《Metabolism》发表

近日，南昌大学第二附属医院内分泌代谢科沈云峰教授团队与中山大学附属第三医院内分泌代谢科、广东省糖尿病重点实验室徐芬教授团队联合研究成果「SGLT2 inhibitor empagliflozin downregulates miRNA-34a-5p and targets GREM2 to inactivate hepatic stellate cells and ameliorate non-alcoholic fatty liver disease-associated fibrosis」在《Metabolism》(最新影响因子 IF = 9.8，中科院大区及小区均 1 区，JCR 分区 1 区) 发表。

该研究首次揭示了钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）恩格列净通过调控 miR-34a-5p 靶向上调 GREM2 缓解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关纤维化，并发现 GREM2 可能是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关纤维化的潜在靶点。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是 NAFLD 的进展期，以肝脂肪变性、小叶炎症和不同程度的肝纤维化为病理特征，约 20% 的 NASH 患者可进展为肝硬化。目前，全球尚无获批用于治疗 NAFLD/NASH 的药物。因此，迫切需要探索 NAFLD/NASH 的发病机制并寻找有效的治疗药物。

microRNA（miR）是一种调控基因表达的非编码小分子 RNA。近年来发现，miRs 在 NAFLD 的不同病理阶段异常表达，并参与肝脏脂质合成、炎症和纤维化。SGLT2i 是一种新型口服降糖药，除心肾保护作用，有研究表明其还可改善肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化。然而，SGLT2i 是否通过调控 miRs 改善 NAFLD 相关纤维化尚不清楚，需进一步探索。

该研究中，研究人员筛选并证实 miR-34a-5p 在 NAFLD 小鼠模型和肝星状细胞（HSCs）中高表达。miR-34a-5p 过表达可激活人肝星形细胞（LX-2）中 TGFβ信号通路，促进 HSCs 活化；相反，抑制 miR-34a-5p 可下调 LX-2 细胞中 TGFβ信号通路，抑制 HSCs 活化。以上提示 miR-34a-5p 通过 TGFβ 信号通路促进 HSCs 活化和肝纤维化。

为了进一步探究 miR-34a-5p 调节 HSCs 中 TGFβ信号传导的机制，研究人员通过数据库预测和双荧光素酶报告基因检测发现，GREM2 为 miR-34a-5p 的直接靶基因。miR-34a-5p 通过靶向抑制 GREM2 上调 TGFβ信号通路，进而促进 HSCs 活化和肝纤维化。

更为重要的是，该研究同时阐明了 SGLT2i 恩格列净改善 NAFLD 相关纤维化的机制：恩格列净通过下调 miR-34a-5p 和上调靶基因 GREM2 抑制 HSCs 中的 TGFβ信号通路，进而改善 NAFLD 相关纤维化。

该研究深入分析了 NAFLD 相关纤维化的发生发展机制，并为 SGLT2i 改善 NAFLD 相关纤维化的潜在机制提供了确凿的实验证据。同时，该研究首次揭示了 miR-34a-5p 的靶基因 GREM2 可能是治疗 NAFLD 相关纤维化的潜在靶点，为 NAFLD 相关纤维化的临床治疗提供实验和理论依据。