克晓燕教授：淋巴瘤怎样治疗才能更好地防复发？还有治愈希望吗？

北京高博博仁医院

2021-11-04 14:47:49

近日，高博医疗集团「博医同行，情暖重阳」大型科普系列活动——「淋巴瘤&骨髓瘤科普专场」特别邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕教授、胡凯主任、郑培浩医生、郭玥潞医生围绕淋巴瘤/骨髓瘤进行专题科普。克晓燕教授围绕「老年淋巴瘤患者的治疗之路」进行了系统性解读，帮助大家进一步了解老年淋巴瘤的治疗。

淋巴瘤是一种常见的恶性血液肿瘤，在免疫与化疗时代，复发难治淋巴瘤的预后往往比较差。以弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，在所有 DLBCL 中，约有 60%～65% 的患者可以通过一线 R-CHOP 方案达到治愈，而有 10%～15% 的患者会出现原发耐药，并且在被治愈的患者当中，也有 20%～30% 的患者会出现复发；在难治复发的这部分患者中，约 50% 的患者可以进行移植治疗，但最终仅有 30%～40% 经过自体造血干细胞移植的患者可以达到治愈，60%～70% 的患者仍然会复发。最终，约有 30% 的患者会发展为化疗和自体干细胞移植失败的复发难治性 DLBCL 病例。

克晓燕教授：淋巴瘤怎样治疗才能更好地防复发？还有治愈希望吗？ — DLBCL 的治疗景观

而 SCHOLAB-1 研究对纳入的这些一线化疗和自体干细胞移植后失败的 636 例复发 DLBCL 患者进行了回顾性分析，结果显示这些患者在采用二线方案再治疗后客观缓解率（ORR）仅为 26%，完全缓解（CR）率仅为 7%，中位总生存期（OS）仅 6.3 个月。因此，对于这些复发难治性 DLBCL 来说，传统化疗难以满足患者的治疗需要。

初诊识高危，治疗需分层

近年来，随着对 DLBCL 研究的不断深入，DLBCL 的诊疗策略也在不断发生变化，其中一个重要认识即——初诊时就应识别具有高危复发风险的患者，从而进行分层治疗，降低复发风险。在治疗用药方面，很多患者都有一个认识误区，认为初治时先用低级别的药物治疗，把好药留给复发后再用。但实际上，复发后的治疗难度陡然增大，治疗效果也显著下降。因此，淋巴瘤患者应该在初诊一线治疗时即给予最佳的治疗方案，尽量减少复发。

要想提高一线治疗的有效性，首先需要明确病理诊断。目前，DLBCL 的病理分型可以根据细胞起源分为 GCB 型和非 GCB 型，还可以分为双表达、双打击、高级别 B 等不同类型，不同病理分型的预后也有所不同。另外一些特殊因素如 CD5、P53、CD79B、EBV+也可以提示预后不良。

除病理分型外，随着分子生物学的研究深入，DLBCL 还可以进行基因分型，而不同基因分型的疾病预后也有所不同。

一项研究显示，与 EZB 亚型和 BN2 亚型相比，MCD 亚型和 N1 亚型的无进展生存和总生存明显更差。

根据不同的病理分型和基因分型，对不同患者进行分层治疗，就可以尽可能减少复发难治淋巴瘤的发生：

1. 对于无不良预后因素的 DLBCL，可采取常规 R-CHOP 方案进行治疗；

2. 对于原发性纵膈 B 细胞淋巴瘤（PMBCL），应采用 R-EPOCH 方案进行治疗；

3. 对于中枢神经系统淋巴瘤（PCNS），应采用 HDMTX 方案进行治疗；

4. 对于高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBCL），应采用 R-EPOCH+APBSCT 方案进行治疗；

5. 对于具有不良预后因素和基因的患者，应采用调高治疗如 R-EPOCH 方案或 APBSCT 方案进行治疗。

而对于难治复发患者来说，即便调高治疗级别，也有部分患者难以获得治愈，因而需要借助靶向治疗、免疫治疗等新武器。对于无法耐受高剂量化疗的老年患者，也可以选择以靶向治疗为主的治疗方案。

1. 靶向药物的选择需要在二代测序（NGS）指导下，根据不同基因型进行个体化用药。

2. 免疫治疗中的 CAR-T 细胞治疗也在如火如荼的开展当中，目前针对 CD19、CD20、CD22 等靶点的 CAR-T 细胞治疗已经日趋成熟，取得了较好的临床疗效。

3. 另外，CAR-T 治疗联合自体造血干细胞移植治疗也取得了令人鼓舞的疗效，目前对于 80 岁以上老年人群也可以进行尝试。

典型病例

病例介绍

患者男，95 岁确诊淋巴瘤，退休前长期从事放射工作。既往患高血压 20 余年；2 型糖尿病 20 余年。30 余年粒细胞减少的病史（白细胞长期在 2.5～3，Neu 1.2 左右），未予特殊诊治。

2014 年发现三系进行性下降，完善骨髓检查，提示 MDS/AA 可能性大。

2018 年 8 月，患者因发热伴左下颌肿痛就诊，全血细胞减少进一步加重。血常规：白细胞 1.44*10^9/L，血红蛋白 63 g/L，血小板 61*10^9/L

2018 年 9 月，骨髓 0.36% 为可疑异常成熟 B 细胞，表达 CD19，CD20，CD22，CD103，CD11c。B 淋巴瘤克隆性基因重排检测：阳性。FISH：未发现 IgH/CCND1 融合基因，发现 IgH 基因扩增占 20% 骨髓活检：小 B 细胞类淋巴瘤。PET-CT：左侧锁骨下、纵隔、双肺门、胸骨旁、前肋膈窦、心膈角、腹腔、肠系膜、腹膜后、双侧腹股沟多发淋巴结，部分肿大，代谢明显增高，符合淋巴瘤表现（纵膈最大淋巴结 2.4*1 cm，腹膜后最大 2.0*1.4 cm，浅表最大 1.3*0.6 cm）。

2018 年 12 月，患者自行触及左侧腹股沟淋巴结肿大，约 4.0*2.5 cm。超声提示：左侧腹股沟区可见一低回声包块，大小约 3.3*2.1 cm，边界不清，形态不规则，周围软组织回声增强，内可见较丰富血流信号。

2018 年 12 月 6 日，左腹股沟淋巴结穿刺。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，非特指型，生发中心；双重打击淋巴瘤。病理免疫组化结果：CD19+，CD20+，CD22+；BCL-2（+>90%），C-MYC（+>70%），Ki-67（+70%），P53 阳性++（野生型）。

注：本次活检肿瘤细胞体积明显大于骨髓活检，增殖活性明显增加。FISH：MYC：60% 断裂；BCL-2：40% 断裂；BCL-6：35% 扩增。基因测序：SOCS1、IRF8、BCL-2、FOXO1、BTG1、MYC、CREBBP、DTX1、GNA13。经基因同源性测定，证明患者骨髓和淋巴结非同源，有复合淋巴瘤，即骨髓有惰性小 B 细胞淋巴瘤，而淋巴结为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。