【会议撷萃】黄丽虹教授：从病毒抑制到功能性治愈，重新定义慢乙肝治疗成功的标准

医疗发现

2026-09-30 15:17:00

来源：雨露肝霖

2026 年 9 月 11 日- 13 日，「中部肝病与感染学术会议（CCIFLDI 2026）暨人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室 2026 年学术会议」在湖北武汉隆重召开。

9 月 12 日下午，香港中文大学黄丽虹教授就"From Viral Suppression to Functional Cure: Redefining Success in Chronic Hepatitis B"进行了专题报告，系统阐述了功能性治愈作为慢乙肝治疗目标的重要性、实现功能性治愈需跨越的病毒学障碍，以及在研新药及其联合策略的最新进展。肝霖君与您分享精彩内容。

既往单纯病毒存在较多未被满足

全球约 2.54 亿慢性 HBV 感染者，其中约三分之二的患者居住在亚太地区，中国约有 7,970 万感染者，也是高流行区域。庞大的感染基数意味着 HBV 相关死亡与肝癌患者数巨大，负担沉重。

HBV 感染还给患者带来长期心理、社会负担，病耻感以及就业、升学、人际交往中的歧视普遍存在，即使病毒控制良好，HBsAg 阳性仍使患者焦虑，终生服药和远期癌变风险等负担依然沉重，这提示治疗目标不应止步于化验单上的"病毒转阴"。

此外，若不接受抗病毒治疗，15% - 40% 的慢乙肝患者将进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌；全球范围内，每 2 分钟就有 1 人死于 HBV 相关疾病，慢乙肝分别约占肝硬化和肝癌相关死亡的 30% 与 40%，因此，对于慢乙肝患者，应追求"功能性治愈"这一更高治疗目标以降低远期肝癌风险。

二

获得功能性治愈的获益

HBsAg 清除显著降低肝癌及肝脏相关不良事件风险

欧洲和日本的队列研究显示，在长达 15 - 20 年的随访中，与未获得 HBsAg 清除慢乙肝患者相比，获得 HBsAg 清除患者的累积肝癌发生率（P < 0.0001）和肝脏相关不良事件发生率（1.8% vs. 11.6%，P = 0.03）均显著更低。

另一项基于香港全队列的真实世界数据也显示，在抗病毒治疗人群中，未获得完全病毒学抑制患者的 8 年累积肝癌发生率为 7.8%，获得完全病毒学抑制者的累积肝癌发生率降至 5.6%；而 进一步实现 HBsAg 清除者的 8 年累积肝癌发生率仅 0.6%。多因素分析显示，HBsAg 清除是降低肝癌风险的独立保护因素（校正 HR = 0.24，P = 0.045），提示 获得 HBsAg 清除可以较单纯抑制病毒，再降低约 76% 的肝癌风险。

即使是 代偿期肝硬化患者，获得 HBsAg 清除仍可显著降低远期肝癌风险，8 年累积肝癌发生率显著低于仅获得病毒学抑制的患者（8% vs. 16%，P = 0.008），倾向评分匹配后差异更为显著（4% vs. 22%，P = 0.005）；多因素分析证实 HBsAg 清除（aHR = 0.19，P = 0.019）是肝癌的独立预测因素。因此，追求功能性治愈可以大大降低远期疾病进展风险。

功能性治愈的其他综合获益与指南地位

除上述肝脏终点获益外，获得功能性治愈还可带来以下综合获益：

① 降低 HBV 传播风险、减轻病耻感，如若能在育龄期女性中早期实现功能性治愈，还有望最小化甚至消除母婴传播，患者升学、就业的隐性门槛也随之消失；

② 避免长期抗病毒治疗，早日摆脱"患者"身份；

③ 恢复 HBV 特异性免疫功能。

基于 HBsAg 清除带来的多重获益，2025 版 EASL 指南已将 HBsAg 清除列为慢乙肝患者的终极治疗目标，最新 AASLD/EASL 新药指导原则也建议将功能性治愈作为新型在研乙肝新药的临床试验终点。

三

功能性治愈的定义与障碍

功能性治愈的定义

慢乙肝的"治愈"状态可分为：病毒抑制、部分治愈（HBsAg < 100 IU/mL）、功能性治愈、完全治愈。

功能性治愈定义为：停药 24 周后血清 HBV DNA 与 HBsAg 持续检测不到（伴或不伴 HBsAb）。现有策略下，停药后持续 HBsAg 清除率不高，尤其是在基线 HBsAg 高水平患者中难以实现，但功能性治愈仍是目前最可及、且有充分证据支持可以降低远期肝癌风险的治疗目标。而完全治愈目前尚难实现。

实现功能性治愈的核心病毒学障碍

cccDNA 和整合 DNA 是导致 HBsAg 持续产生、病毒持续存在，以及治疗停止后病毒复发的两大重要影响因素；此外，HBsAg 不仅是病毒的产物，也是免疫逃逸的关键驱动因素。

病毒学障碍一：cccDNA 的持久性

与 HCV 相比，HBV 难以治愈的根本原因在于两者的自然史截然不同：HCV 为 RNA 病毒、病毒在胞浆内复制，抗病毒治疗 12-24 周治愈率超过 95%；而 HBV 为 DNA 病毒，病毒在细胞核内通过 cccDNA 持续存在，仅抑制病毒聚合酶、阻止其复制不足以清除 cccDNA，目前的治疗策略仅可使其"沉默"（silencing），从而阻断子代病毒与 HBsAg 的产生。

病毒学障碍二：整合 DNA

整合入宿主基因组的 HBV DNA 是阻碍患者获得功能性治愈更为棘手的因素。因为整合 DNA 尽管结构不完整，但却是循环 HBsAg 的主要来源（HBeAg 阴性长期感染中> 90% 的 HBsAg 来源于整合 DNA）；若整合事件发生于 TERT 启动子区等关键位点还可直接诱导肿瘤。只有通过清除受感染肝细胞（如基因编辑）才能彻底清除整合 DNA。

病毒学障碍三：HBsAg 是免疫逃逸的关键驱动因素

HBV 感染的肝细胞产生大量非感染性亚病毒颗粒（SVP），循环系统中高水平的 HBsAg 可通过多种途径诱导病毒持续感染：①削弱抗体应答；②导致树突状细胞与 NK 细胞功能障碍，抑制固有免疫、下调 HBsAg/HBeAg 特异性 T 细胞免疫。因此，降低 HBsAg 水平、清除 HBsAg 不仅是治疗终点，也是重建免疫的重要前提。较低 HBsAg 水平也间接反映宿主免疫控制较好，有助于筛选更易实现功能性治愈的人群。

四

突破功能性治愈障碍：在研乙肝新药全景与联合治疗趋势

目前有大量在研乙肝新药，按机制可以分为三大类：抑制病毒复制（衣壳组装调节剂、进入抑制剂、核酸聚合物等）、降低抗原负荷（siRNA、ASO 等 RNA 靶向疗法）、增强/重建免疫（TLR7/8 激动剂、免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗等）。

各机制药物的作用位点各异：衣壳组装调节剂、进入抑制剂作用于病毒生命周期上游；RNAi（siRNA）、核酸聚合物等可以降低病毒 RNA 与 HBsAg 水平；TLR7/TLR8 激动剂、检查点抑制剂（如抗 PD-1/PD-L1）、治疗性疫苗、单抗（如抗-HBs）可以重建免疫。部分在研药物具有多重作用机制，多靶点联合策略亦在探索中。