北京高博医院胡凯/杨帆主任团队：低剂量 CD7 CAR-T 细胞治疗复发/难治 T 细胞淋巴瘤的 I 期临床研究及长期随访数据

近年来，随着嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞治疗在 B 细胞淋巴瘤中的应用日益成熟，靶向 CD7 的 CAR-T 细胞治疗应用于复发/难治 T 细胞淋巴瘤的临床研究也日益增多。前期的研究显示了 CD7 CAR-T 治疗的短期高缓解率，但同时也发现治疗后合并长时间的骨髓抑制毒性增加了感染等并发症，使得一些患者没有条件桥接 allo-HSCT。那么，如何在保证 CD7 CAR-T 细胞治疗高缓解率的同时降低后期骨髓抑制的毒性反应？

近期，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科胡凯主任团队的杨帆医生在 Blood Cancer Journal 杂志发表了一篇题为「Low-dose CD7 chimeric antigen receptor T cells for relapsed/refractory T-cell lymphomas: a single-arm, open-label, phase Ia/Ib study」的论文，总结了团队探索的低剂量 CD7 CAR-T 治疗复发/难治 T 细胞淋巴瘤的 I 期临床研究和长期随访结果。

研究背景

胡凯主任谈到，复发/难治 T 细胞淋巴瘤患者的治疗很棘手，需再次诱导达到缓解后行 allo-HSCT 才能达到延长生存和治愈的目的。但这部分患者往往对化疗高度耐药，病情危重，肿瘤负荷高，合并感染等并发症发生率高，如果没有有效的诱导缓解手段，基本没有条件行 allo-HSCT。临床前及早期的临床研究均证实了 CD7 CAR-T 细胞治疗的早期高缓解率，但也都发现治疗后长时间的骨髓造血抑制。为此，我们团队设计完成了 Ia 期剂量爬坡和 Ib 期剂量拓展的临床试验，通过降低回输 CD7 CAR-T 细胞的剂量，旨在探索小剂量 CD7 CAR-T 细胞治疗的临床疗效及不良反应。我们此次同时报告了 2 年研究随访的数据。

本研究共纳入 40 例高度复杂难治的患者（中位年龄：32 岁；年龄范围：18-72 岁）。其中 35 例 T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，5 例成熟 T 细胞淋巴瘤。既往治疗中位线数为 3 次（范围：2-4），22 例（55%）曾接受过造血干细胞移植（17 例接受过 allo-HSCT，5 例接受过自体造血干细胞移植）。骨髓原始细胞比例>25% 的患者占 27.5%，中枢神经系统受累占 25%。Ia 期采用 3+3 的剂量爬坡模式，三个剂量组分别为 1×10⁴, 5×10⁴和 1×10⁵ (±30%) CAR-T cells/kg。9 例患者均未出现 DLT。Ib 期 31 例患者采用 1×10⁵ ( ± 30%) CAR-T cells/kg 作为拓展剂量。

研究亮点

1、低剂量 CD7 CAR-T 体内扩增良好，不良反应可控；血细胞减少值得关注

CD7 CAR-T 细胞扩增显著，流式细胞检测（图 1A）中位峰值出现在输注后 14 天（7-30 天），外周血计数中位数为 82.1×10⁶/L（0.643-734）。CAR 转基因通过 PCR 检测可持续至第 396 天（图 1B）。10 例中枢神经系统受累患者中有 7 例在脑脊液中可检测到 CAR 基因拷贝（图 1C）。在治疗疗效或 CAR-T 细胞来源（自体或供者）方面，扩增情况未见差异。

图 1

CRS 的发生率为 92.5%，仅 2 例为 3 级 CRS；2 例发生 ICANS（Gr1 级和 Gr4 级）。最常见的不良反应为血液学毒性：Gr ≥ 3 级中性粒细胞减少症（97.5%，39/40）和血小板减少症（85%，34/40）。部分供者 CD7 CAR-T 血象延迟恢复的患者在回输了供者纯化 CD34+细胞成功促进了造血恢复。30%（12/40）患者在 30 天内发生感染，7 例为 3 级感染。既往接受过 HSCT 治疗的患者中 aGVHD 发生率为 23.5%（4/17），均为 1 级。cGVHD 发生率为 30.8%（4/13），其中包含 1 例 3 级广泛型 cGVHD。

2、低剂量 CD7 CAR-T 细胞治疗缓解率高，针对结外病变及中枢侵犯的患者均有效

在所有剂量组中，总体缓解率（ORR）为 92.5%（37/40），完全缓解（CR）率为 77.5%（31/40）。在 Ib 期队列（n = 31）中，ORR 93.5%（29/31），CR 80.6%（25/31）。5 例成熟 T 细胞淋巴瘤全部有效，其中 2 例 PR，3 例 CR。在接受供体来源 CAR-T 细胞治疗的 17 例 HSCT 后复发患者中，ORR 达 100%（14 例 CR，3 例 PR）。结外亚组缓解率 90.6%（29/32），中枢神经系统受累亚组缓解率 100%（6/6），均保持较高水平。

3、低剂量 CD7 CAR-T 细胞治疗诱导缓解后桥接 allo-HSCT 明显延长生存

中位随访 30 个月期间（14-58 个月），治疗有效者的中位 PFS 和 OS 分别为 7.05 个月（95% CI：3.42-NE）和 16.34 个月（95% CI：4.47-NE）。两年 PFS 和 OS 分别为 40.1%（95% CI：22.2-57.5%）和 36.9%（95% CI：20.0-53.9%）。在 CD7 CAR-T 诱导缓解后桥接 allo-HSCT 的两年 OS 率 [54.1%（95% CI：26.7-75.2）] 显著优于未接受治疗组（n = 13）[23.1%（95% CI：5.6-47.5）]（P = 0.038），两年 PFS [54.1%（95% CI：26.7-75.2）] 也显著优于对照组 [23.1%（95% CI：5.6-47.5）]（P = 0.063）。与非 HSCT 组相比，allo-HSCT 组两年累积复发率显示出较低趋势（25.5% vs. 64.3%，P = 0.149）。对 11 例复发患者重新穿刺评估肿瘤表面抗原分析显示，4 例仍为 CD7 阳性，2 例表现为低 CD7 表达，5 例出现 CD7 阴性复发。脱靶可能是肿瘤复发的主要原因。

图 2

研究显示：复发/难治性 T 细胞淋巴瘤应用低剂量 CD7 CAR-T 细胞疗法可获得高缓解率且毒性反应可控。治疗有效后桥接 allo-HSCT 治疗可显著提高生存率。

总结与展望

胡凯主任：CD7 CAR-T 治疗复发/难治 T 细胞淋巴瘤，回输剂量在 1×10⁵ ( ± 30%) CAR-T cells/kg 水平即可达到显著疗效。同时我们也观察到虽然 CD7 CAR-T 短期缓解率高，后期需桥接 allo-HSCT 可明显降低复发率，延长生存。对于 CD7 CAR-T 治疗 T 细胞淋巴瘤的研究还有很多问题亟待解决，如我们观察到有 3 例患者检测到 CD7 CAR-T 的体内扩增但治疗无效，需进一步探索 CAR-T 的原发耐药机制；另外，CD7 抗原的靶向清除对 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞及 NK 细胞亚群的长期免疫学影响仍不明确，需进一步总结；此外，allo-HSCT 后复发的 T 细胞淋巴瘤患者行供者 CD7 CAR-T 治疗后的血液学毒性更加突出，这一部分患者后期的支持治疗或二次移植时机的选择仍需进一步研究。

北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来积累了丰富的淋巴瘤 CAR-T 治疗经验，随着真实世界中 CAR-T 治疗的病例逐步增多，面临的临床问题更加复杂。选择合适的 CAR-T 治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，仍然是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。未来我们可以结合临床、病理、分子、影像等整合诊断技术来更早了解对常规治疗无效但可从精准化 CAR-T 治疗中获益的患者群体，并且可通过监测 ctDNA 等方式提早发现复发倾向，抢先治疗，从而延长患者生存。