肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识

来源：《临床儿科杂志》

作者：中华医学会儿科学分会临床药理学组；四川省儿童早期发展与健康科学研究会儿童风湿免疫专委会；四川省儿童早期发展与健康科学研究会孕儿药事专委会；《临床儿科杂志》编辑委员会

基金项目：重庆市医学领军人才项目；重庆市自然科学基金面上项目；成都市技术创新研发项目；成都市卫生健康委员会基金项目

通信作者：邓毅，张伟，唐雪梅 

电子信箱：9306179@qq.com，gczhangwei@163.com，tangxuemei2008@163.com

推荐引用格式：

中华医学会儿科学分会临床药理学组, 四川省儿童早期发展与健康科学研究会儿童风湿免疫专委会, 四川省儿童早期发展与健康科学研究会孕儿药事专委会, 等. 肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识 [J]. 临床儿科杂志, 2026,44(9):763-776. DOI：10.12372/jcp.2026.26e0759.

Clinical Pharmacology Group of the Pediatrics Branch of the Chinese Medical Association, Committee for Pediatric Rheumatology and Immunology, Sichuan Society for Early Childhood Development and Health Science, Committee for Maternal-Pediatric Pharmacy, Sichuan Society for Early Childhood Development and Health Science, et al. Expert consensus on off-label use of tumor necrosis factor inhibitors in pediatric rheumatic and immunologic diseases[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(9): 763-776. DOI：10.12372/jcp. 2026.26e0759.

摘要

临床中部分儿童风湿免疫性疾病患儿经过常规药物治疗，仍存在疾病达标率低、远期预后不良等问题。肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）因其明确的靶向抗炎机制及确切的疗效，已应用于多种儿童风湿免疫性疾病的临床治疗。但目前 TNFi 获批的儿童适应证病种有限，临床超说明书用药现象较常见。为规范 TNFi 在儿童风湿免疫性疾病中超说明书应用，保障用药安全，中华医学会儿科学分会临床药理学组、四川省儿童早期发展与健康科学研究会联合《临床儿科杂志》编辑部，组织全国相关领域专家，围绕 TNFi 在儿童风湿免疫性疾病超说明书用药安全性管理、药物使用指征、用药过程中感染防控及疫苗接种等问题达成共识，以期规范该领域的临床诊疗，提升临床用药安全性，并为后续研究提供参考。

关键词

肿瘤坏死因子拮抗剂； 超说明书用药； 风湿免疫性疾病； 专家共识； 儿童

引言

儿童风湿免疫性疾病是一组以免疫系统异常和慢性炎症为特征的疾病，具有病程迁延、高致残性的特点。若无法得到有效控制，将可能导致器官功能损伤甚至危及生命，严重影响患儿身心健康及生活质量。传统治疗方案以糖皮质激素、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、传统合成缓解疾病抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，csDMARDs）及免疫抑制剂为主，但部分患者治疗达标率低、远期预后不佳，同时存在多种药物不良反应（如生长抑制、代谢紊乱、感染风险增加）或药物抵抗等问题，临床亟须更多治疗选择。

近年来，靶向治疗在儿童风湿免疫性疾病治疗中的使用日益广泛，其中尤以肿瘤坏死因子拮抗剂（tumor necrosis factor inhibitors，TNFi）得到最多关注。TNFi 的代表药物包括依那西普（etanercept，ETA）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、戈利木单抗（golimumab，GLM）等。但是，截至 2026 年 4 月，TNFi 获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于儿童患者适应证包括：ADA 用于 2 岁及以上活动性多关节型幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）、4 岁及以上儿童重度慢性斑块状银屑病和 6 岁及以上中重度活动性克罗恩病；IFX 用于 6 岁以上的中重度活动性克罗恩病及溃疡性结肠炎；其他 TNFi 均无儿童适应证。经 NMPA 和美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，TNFi 儿童适应证对比见表 1。对于相对罕见或表现异质的儿童风湿免疫性疾病，由于较难开展大规模儿童随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），TNFi 药品说明书的适应证往往滞后于临床需求；在常规治疗无法达到满意疗效的情况下，超说明书用药成为儿科风湿免疫科医师不得不面对的现实。这一现象虽在一定程度上丰富治疗手段、改善部分患儿的预后，但也带来疗效不确定性、安全性风险、医疗法律与伦理争议等多重挑战。

基于 TNFi 在儿童风湿免疫性疾病中应用的现有证据，由中华医学会儿科学分会临床药理学组、四川省儿童早期发展与健康科学研究会（统一社会信用代码：51510000MJ0A44001R）和《临床儿科杂志》编辑部组织编写本共识，旨在全面阐述儿童风湿免疫性疾病中 TNFi 使用，特别是在超说明书情况下使用的潜在风险和获益，以规范该领域的临床诊疗，并为后续研究提供参考。

1 共识制订方法学

1.1 共识制订原则

共识严格遵循美国医学研究所最新指南定义和《世界卫生组织指南制订手册》的临床实践指南制订方法学，参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022 版）》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，符合指南研究与评价工具Ⅱ的报告要求。按照指南科学性、透明性和适用性评级工具清单和卫生保健实践指南的报告条目制作共识实施方案和共识。

1.2 共识形成方法

1.2.1 共识工作组及注册 制定团队由共识执行委员会、专家组、秘书组和方法学专家组成。专家组涵盖全国 11 个省市自治区共 29 位儿童风湿病学、药学及循证医学专家。所有工作组成员均填写利益声明表，不存在与本共识相关的利益冲突。本共识已于国际实践指南注册平台注册（注册号 PREPARE-2024CN718）。共识制订全程由四川大学华西医院中国循证医学中心提供方法学支持。

1.2.2 临床问题的确定 秘书组在共识执行委员会的指导下，查阅国内外儿童及成人风湿免疫性疾病治疗相关指南、共识和文献资料，广泛向专家征询，最终确定本共识需解决的 18 个临床问题。

1.2.3 证据检索与共识形成 秘书组对上述 18 个临床问题进行解析，对以下数据库进行检索：①NMPA、FDA、欧洲药品管理局等批准的 TNFi 药品说明书；②指南相关网站：包括美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）、欧洲抗风湿联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）及中华医学会等国内外权威学术团体发布的风湿免疫性疾病相关指南与共识；③中文数据库：包括中华医学期刊全文数据库、万方数据库、中国知网；④英文数据库：包括 PubMed、Embase 和 Cochrane Library。检索时间截至 2026 年 4 月 10 日。秘书组根据国内外文献形成共识条目和相关描述。依据改良德尔菲法，由 29 位专家对每项共识意见进行推荐强度评分，推荐强度表述为 10 个递增级别，分别对应 0～9.00 分，推荐强度评分以平均值呈现，7.00～9.00 分为推荐，<7.00 分需要专家组再次讨论 [1]，最终形成 18 条推荐意见。

2 推荐意见及依据

2.1 TNFi 用于治疗儿童风湿免疫性疾病的安全性和超说明书使用程序？

推荐意见 1：TNFi 具有免疫抑制作用及潜在的严重风险，超说明书使用需客观评估风险和获益，遵循必要性和慎重性原则 ；药物使用应严格遵循知情同意原则，并遵守医疗机构的备案、审批和监测制度。（8.73 分）

FDA 不良事件报告系统显示，TNFi 在儿童的不良事件发生在多个器官、系统，常见的严重不良事件为可能导致住院或危及生命的感染（包括机会性感染、结核感染、真菌感染等）、超敏反应、一过性肝损害、狼疮样综合征等 [2]。FDA 和 NMPA 批准的 TNFi 说明书中，均标注儿童患者使用 TNFi 时曾出现致命的淋巴瘤和其他恶性肿瘤的黑框警告。说明书还提到 TNFi 可能导致充血性心力衰竭恶化，在充血性心力衰竭患者中应慎用 TNFi。

鉴于 TNFi 的免疫抑制作用及潜在的严重风险，临床应用中需对上述不良事件保持高度警惕。在病情确实需要的情况下，应遵照循证医学证据，结合患者的具体病情、个人意愿以及主管医师的临床经验来决定是否超说明书使用。使用前必须充分履行知情告知义务，不带偏倚地向患儿家属告知药物使用的潜在获益与风险，提供替代医疗方案供选择，并获得患儿家属的书面同意。在病历中应记录超说明书用药原因，药物使用应遵守医疗机构建立的超说明书用药备案、审批审核和监测制度，用药后需长期监测药物安全性问题。

2.2 TNFi 是否可以用于治疗 pJIA 以外的其他 JIA 亚型？

推荐意见 2：全身症状得到控制但仍有活动性关节炎的全身型 JIA，建议使用 TNFi 改善关节炎症状、延缓关节影像学进展。（8.27 分）

我国专家共识指出，对于全身症状缓解、仍伴有活动性关节炎的全身型 JIA 患儿可使用 TNFi[3]，对长期治疗后仍遗留有关节炎症状的全身型 JIA 患儿，推荐 TNFi 联合 csDMARDs 治疗 [4]。ACR 指南指出经 IL-1/IL-6 抑制剂治疗后仍存在关节炎症状的全身型 JIA 患者，应避免长期糖皮质激素治疗，可选择包括 TNFi 的多种药物治疗 [5]。

几项临床观察和回顾性研究证实，对于全身症状已缓解但遗留严重、侵蚀性、多关节炎的全身型 JIA 患者，TNFi 尤其是 ETA 和 ADA 在改善关节肿胀、压痛、功能状态和延缓关节影像学进展显示出显著疗效 [6–7]。

推荐意见 3：伴有预后不良因素或经 csDMARDs 充分治疗，T2T 未达标的少关节型 JIA，建议使用 TNFi。（8.55 分）

ACR 指南建议对于伴有预后不良因素或经 csDMARDs 充分治疗 T2T 未达标的少关节型 JIA 患儿，TNFi 可作为后续治疗选择 [5]。中国指南与共识明确推荐 TNFi 作为此类患儿的优选生物制剂 [8]，并进一步细化药物选择，涵盖 ETA、ADA 及 IFX 等 [4]。多项临床试验肯定 TNFi 在少关节型 JIA 的疗效，可显著改善疾病活动度（如达到 ACR 30/ 50/应答）或降低幼年关节炎疾病活动性评分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）[9–12]。

推荐意见 4：建议 TNFi 用于 NSAIDs 和 csDMARDs 疗效不佳的活动性附着点炎相关 JIA 患儿，合并骶髂关节炎时应尽早使用 TNFi。（8.59 分）

基于 ACR 等指南：①对于 NSAIDs 和 csDMARDs 治疗后仍有活动性附着点炎的 JIA 患儿，建议应用 TNFi[8,11–14]；②合并骶髂关节炎的患儿，需尽早加用 TNFi[8,14–15]。多项临床研究证实，TNFi 在附着点炎相关 JIA 患儿的治疗中展现出显著疗效和良好安全性。Clipper 开放标签研究及其后续研究肯定 ETA 在附着点炎相关 JIA 患儿中稳定的临床效益，大多数患儿使用 ETA 后实现持续的临床缓解，附着点炎、腰背部疼痛明显减轻，疾病活动度显著降低 [9,11–12]。一项Ⅲ期多中心随机双盲试验评估确定 ADA 对难治性附着点炎相关 JIA 的疗效及安全性，ADA 在 12 周时即有效减轻患儿体征和关节症状，且疗效可持续至第 52 周 [16]。TNFi 可以显著改善附着点炎相关 JIA 患儿骶髂关节受累的临床表现 [17–18]。

推荐意见 5：建议 TNFi 用于 csDMARDs 疗效不佳或不耐受的活动性幼年银屑病关节炎。（8.45 分）

银屑病关节炎是 JIA 较少见的亚型，目前临床样本量少导致高质量的循证证据缺乏。根据 ACR 关于其他类型 JIA 的诊疗建议，对常规治疗反应不佳或不耐受的银屑病关节炎，推荐 TNFi 作为二线治疗方案 [19]。FDA 批准 ETA 和 GLM 用于治疗 2 岁及以上的活动性银屑病关节炎患儿 [19–20]。德国儿童银屑病诊疗指南建议 ETA 用于对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）反应不佳或不耐受的 12 岁及以上的银屑病关节炎患儿 [21]；国内诊疗规范建议，根据关节受累情况，参考其他 JIA 亚型治疗，对难治性银屑病关节炎患儿，建议尽早应用 TNFi，可显著减少骨关节破坏 [4,8,15]。

推荐意见 6：JIA 相关葡萄膜炎 (Juvenile Idiopathic Arthritis-associated Uveitis，JIA-U）出现 MTX 效果不佳或不耐受时，建议加用或换用生物制剂；有高危因素的 JIA-U，建议首次就诊即启动 MTX 联合生物制剂。生物制剂优先推荐单克隆抗体类 TNFi，不推荐融合蛋白类 TNFi。（8.68 分）

局部应用糖皮质激素是葡萄膜炎的一线治疗选择 [22–25]，若局部糖皮质激素治疗不能达到 JIA-U 无活动状态，或在激素减量期间炎症重新激活，或有预后不良因素，建议启动全身免疫抑制剂治疗，MTX 是 JIA-U 全身免疫抑制剂的首选药物。当 MTX 单药控制不充分或不耐受，首选加用或换用生物制剂。一项 RCT 研究结果显示，接受 ADA+MTX 治疗的失败率明显低于单用 MTX 治疗的失败率 [26]。有发生 JIA-U 高危因素的患者（抗核抗体阳性且起病年龄<7 岁或病程 ≤ 4 年的少关节型 JIA、类风湿因子阳性 pJIA、幼年银屑病关节炎、未分类 JIA），建议首次就诊即启动 MTX 联合生物制剂 [27]。

生物制剂治疗 JIA-U 首先推荐单克隆抗体类 TNFi，不推荐融合蛋白类 TNFi。研究表明 ADA 在治疗 JIA-U 过程中展现出良好疗效，IFX 对于严重的葡萄膜炎的控制也有显著效果 [28–31]，ETA 可能存在加重 JIA 患者的眼部炎症的风险，ETA 很可能引起葡萄膜炎的发生 [32–33]。

ADA 给药剂量：体重不足 30 kg 给药剂量为 20 mg，30 kg 及以上给药剂量为 40 mg，以固定剂量每两周 1 次，对标准每两周 1 次给药无反应的患儿，增加给药频率至每周 1 次可能实现缓解 [34]。IFX 常用剂量为第 0、2、6 周时 3～10 mg/kg 静脉注射，其中 5 mg/kg 更为常用，随后每 4～8 周予以 5～10 mg/kg，剂量及频率按需调整 [27]。

2.3 TNFi 是否可以用于治疗儿童系统性血管炎？

推荐意见 7：对于难治或复发性儿童大动脉炎（Takayasu arteritis，TAK），在使用糖皮质激素和免疫抑制剂时，可联用 TNFi 用于控制炎性反应。对于年龄<3 岁的婴幼儿，应充分权衡利弊后慎重使用 TNFi。（8.05 分）

TAK 是一种罕见的慢性肉芽肿性血管炎，目前尚无公认的儿童 TAK 标准治疗方案。临床多参考 EULAR 针对成人 TAK 的治疗建议，包括糖皮质激素联合免疫抑制剂的常规治疗 [35]，可联合使用生物制剂 [36]。我国儿童 TAK 治疗共识指出，对于危及器官或生命表现的严重病例，可在早期联合使用生物制剂（如 TNFi 或 IL- 6 抑制剂）；对于常规药物治疗无效或复发的 TAK 患儿，生物制剂应作为重要的治疗选择 [37]。

既往研究表明，相比于单独使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂，联合使用 TNFi 能改善临床症状和血管造影结果，辅助减少激素用量，并减少复发率 [38]。针对 3 岁以下的 TAK 婴幼儿开展的试验较少，2 项回顾性研究发现 TAK 婴幼儿使用 IFX 可以缓解临床症状 [39–40]，然而另一项研究发现 IFX 不能降低体温和炎症指数 [41]。因此 TAK 婴幼儿使用 TNFi 的有效性还有待进一步确定。

推荐意见 8 ：推 荐 对 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIg）无应答型川崎病（Kawasaki disease，KD）患儿使用 IFX，IFX 与 IVIg 联合使用可能降低冠状动脉瘤的风险。（8.23 分）

对于 IVIg 无应答型 KD 的治疗包括糖皮质激素和 IFX[42]。我国 KD 治疗共识指出，IFX 5 mg/kg 可作为 IVIg 无应答型 KD 的挽救治疗，在儿童甚至婴幼儿中应用均有较好的耐受性 [43]。2024 年美国心脏协会关于 KD 诊断与管理的最新进展建议，对于冠状动脉瘤高风险患者（基线期 Z 值 ≥ 2.5、年龄<6 月龄或 Son 风险评分 [44] 高危者），IVIg 联合糖皮质激素或 IFX 的强化初始治疗可能改善预后。

多项 RCT 表明，IVIg 无应答型 KD 患儿接受 IFX 输注可有效缓解发热、减轻炎症、缩短住院时间，并预防冠状动脉病变进展 [45–46]。此外，一项 meta 分析结果显示，IFX 与 IVIg 联合应用可降低 IVIg 耐药性发生率并缩短 IVIg 无应答型 KD 患者的临床病程，且未显著增加不良事件发生率 [47]。

推荐意见 9：当常规治疗方式失败或复发时，可选择 TNFi 治疗难治性结节性多动脉炎。（8.23 分）

成人诊疗规范明确推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂是治疗结节性多动脉炎的主要药物，TNFi 治疗结节性多动脉炎目前无法作为一线药物 [48]。目前关于 TNFi 治疗儿童结节性多动脉炎的研究有限，现有的个案报道显示 IFX 和 ETA 能抑制炎症反应并具有免疫调节功能，能够帮助儿童难治性结节性多动脉炎实现诱导缓解并长期维持 [49–52]。综合评价现有的临床研究证据，本共识建议，在糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗失败或疾病复发时，可选择 TNFi 治疗儿童难治性结节性多动脉炎。

推荐意见 10：儿童白塞病合并较严重眼、神经、胃肠道、血管受累时，可选用 TNFi 治疗。（8.27 分）

目前尚无国际公认的关于儿童白塞病管理和治疗的建议，治疗主要基于成人白塞病指南 [53] 和少量儿童回顾性研究，结合我国儿童白塞病治疗专家共识 [54]，建议儿童白塞病合并较严重眼、神经、胃肠道、血管受累时，可选用 TNFi 治疗。两项回顾性队列研究显示儿童白塞病合并严重/重症肠道时，IFX 或 ADA 治疗可促进溃疡愈合，改善胃肠道症状，总体安全性好 [55–56]；多项临床研究证实 IFX 或 ADA 在白塞病治疗中可明显缩短病程，缓解临床症状，并有助于患者激素减量及减少眼葡萄膜炎复发 [57–60]。

2.4 TNFi 能否用于治疗儿童自身炎症性疾病？

推荐意见 11：TNFi 联合传统免疫抑制剂治疗 Blau 综合征，可加快实现临床缓解。（8.00 分）

目前尚无 Blau 综合征标准化治疗方案。TNFi 可抑制 TNF-α介导的炎症反应，是 Blau 综合征的主要治疗药物，ADA 或 IFX 联合 MTX 治疗可显著降低疾病活动度（BSDAS 评分）并减少糖皮质激素依赖 [61–64]。ETA 使用后结核感染风险较单克隆抗体类 TNFi 低，但葡萄膜炎控制不足，仅推荐用于结核高风险或对单克隆抗体 TNFi 不耐受的病例，且有诱发脊髓病变的报道，需谨慎使用 [65]。由于 Blau 综合征的复杂性和慢性特征，TNFi 通常需要联合传统免疫抑制剂共同治疗以实现最佳疗效。

推荐意见 12：腺苷酸脱氨酶 2 缺陷症（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA 2）患儿，特别是具有血管炎、卒中、系统性炎症表现的患儿，一经确诊尽早启动 TNFi 治疗。（8.14 分）

DADA2 患儿，一旦确诊并伴有血管炎、卒中或系统性炎症表现者，应尽早使用 TNFi 治疗，有助于及时控制炎症，防止疾病进一步恶化 [66–67]。1 项纳入 30 例 DADA2 的儿童队列研究，23 例接受 TNFi 治疗的患儿均达到临床缓解，在接受 TNFi 治疗期间，没有患儿发生卒中。TNFi 治疗显著降低血管炎性疾病的活动性，并预防缺血事件，但对免疫缺陷或骨髓衰竭无效 [66–68]。DADA2 合并严重血液学异常（全血细胞减少、骨髓衰竭）或免疫缺陷表现者，应考虑造血干细胞移植而非单纯 TNFi。对于无症状或症状轻微的患儿，如果基因检测确诊为 DADA2 且存在高风险因素（如家族病史、已知的高危基因变异等），可考虑预防性使用 TNFi，尤其是在患儿年龄较小、病情可能快速进展的情况下，但这一策略尚需更多临床证据支持 [69]。

推荐意见 13：A20 单倍体剂量不足（haploinsufficiency A20，HA20）伴显著白塞样症状、关节炎、肠炎时，推荐 TNFi 作为首选生物制剂，早期应用可减少器官损伤。（8.14 分）

HA20 目前尚无公认的治疗方案，TNFi 是 HA20 患者的重要治疗选择 [70]。TNFi 适用于 HA20 以 TNF-α主导表型的患儿，包括：白塞样症状（口腔/生殖器溃疡）、关节炎、肠炎或难治性腹泻、其他 TNF-α相关临床表现（如发热、皮肤病变）[71–75]。系统性综述显示，38%（11/29）患儿接受 TNFi（IFX、ADA）后症状显著改善，肠炎（17 例）和关节炎（5 例）反应尤佳 [74]。日本医师对 72 例 HA20 患者进行全国流行病学调查，共纳入 54 例患者，TNFi 在 59.5% 的患者中显示出完全缓解，药物的中位有效持续时间为 1.63 年（范围为 0.17～9.83 年）[76]。

推荐意见 14：一线药物治疗无效或难治性慢性无菌性骨髓炎（chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO）患儿，建议尽早使用 TNFi。（7.64 分）

儿童 CNO 是一种罕见的自身炎症性骨病，NSAIDs 是儿童活动性 CNO 的一线治疗药物，二线治疗药物包括生物制剂、双膦酸盐、csDMARDs[77]。一线药物治疗 3 个月无改善，建议加用二线药物治疗；对于难治性 CNO（存在多发病灶、下颌骨和/或脊柱受累、严重的骨损伤、反复发作及伴有合并症）患儿，建议初始治疗即联合应用二线药物 [77]。与 NSAIDs、csDMARDs 相比，接受 TNFi 治疗的儿童临床缓解率更高 [78]。伴有克罗恩病或银屑病的 CNO 患儿可首选 TNFi[79]。

推荐意见 15 ：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）患儿对 IL-1 抑制剂治疗应答不佳或不耐受时，可选择 ETA 治疗。（8.05 分）

TRAPS 患儿对 IL-1 抑制剂治疗应答不佳或不耐受时，可选择 ETA，能够预防或减轻疾病发作的强度，并有助于糖皮质激素减量，然而在长期治疗中，由于疗效不足，ETA 停药的情况较为常见 [80]。在 Eurofever/EUROTRAPS 国际登记研究中，290 例 TRAPS 患者长程维持治疗中，IL-1 抑制剂使用频率（47 例，16.2%）及有效率最高（100% 完全缓解），而 ETA 的使用效果较差，有 72% 的患者停药 [81]。文献报道 IFX、ADA 治疗 TRAPS 疗效不稳定，甚至可能加重炎症反应，因此，儿童 TRAPS 需慎用 IFX、ADA[82]。

2.5 使用 TNFi 的患儿如何预防结核感染及肝炎病毒再激活？

推荐意见 16 ：推荐启动 TNFi 前完成结核感染筛查；潜伏结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）先予以预防性抗结核治疗；TNFi 治疗期间，根据情况每 6～12 个月完成结核感染筛查 1 次，警惕结核感染再激活。（8.68 分）

多项指南均推荐在启用 TNFi 治疗前应常规进行结核感染筛查 [83–87]。LTBI 以及活动性结核病均需要采用结核菌素试验和γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assays，IGRAs）筛查，然后进一步鉴别活动性结核病。

LTBI 患者在接受 TNFi 治疗前，需先予预防性抗结核治疗至少 4 周再启动 TNFi，预防性抗结核方案参考文献 [83-84,88]。活动性结核病的患儿禁用 TNFi，规范抗结核治疗至少 3 个月且病原检测呈阴性，再开始 TNFi 治疗 [84]。

LTBI 的活化以及新发结核感染常发生在 TNFi 治疗后 6 个月内，TNFi 相关结核以肺外结核病多见。建议在整个 TNFi 治疗期间，根据情况每 6～12 个月完成结核感染筛查 1 次，若出现不明原因发热即需排查结核感染。一旦诊断活动性结核，除非危及生命，应立即停用 TNFi 治疗，并给予规范抗结核治疗 [83]。

推荐意见 17 ：推荐接受 TNFi 治疗前、用药期的检测。接受 TNFi 治疗的非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者需要进行预防性抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗，在停用 TNFi 药物后仍需继续预防性抗 HBV 治疗 6～12 个月。（8.41 分）

HBV 再激活定义：HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性的患儿接受免疫抑制治疗时 HBV-DNA 较基线升高 ≥ 2 log10IU/mL；HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性患者免疫抑制治疗后 HBsAg 转为阳性 [89]。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）再激活定义：HCV RNA 水平较基线上升 ≥ 1 log10IU/mL[90]。

使用 TNFi 可能诱导 HBV 及 HCV 再激活 [91]。指南推荐接受 TNFi 治疗前、中、后进行 HBV、HCV 血清学及丙氨酸氨基转移酶测定评估 HBV、HCV 再激活风险 [90,92]，由于 HBV 再激活有延迟发生的风险，在 TNFi 治疗停止后应持续监测 6 个月 [93]。接受 TNFi 治疗的非活动性 HBsAg 携带者需要进行预防性抗 HBV 治疗，在停用 TNFi 药物后仍需继续预防性抗 HBV 治疗 6～12 个月。药物包括恩替卡韦或替诺福韦 [89,94]。在 TNFi 治疗前确诊的活动性慢性 HBV、HCV 感染患儿，或在 TNFi 治疗中及结束后出现 HBV、HCV 再激活，应寻求肝病感染专科医师的医疗建议进行规范抗病毒治疗 [93]。

2.6 使用 TNFi 的患儿如何有效进行疫苗接种?

推荐意见 18：风湿病患儿在使用 TNFi 期间，原则上可接种灭活疫苗，不建议接种减毒活疫苗 ；对个体患儿，需综合分析患儿免疫状态、自然感染风险和疫苗感染风险之间的利弊。（8.73 分）

国内外多个指南指出 [95–97]，TNFi 治疗过程中的风湿病患儿可接种灭活疫苗，但 TNFi 可能轻微影响疫苗的免疫原性。灭活疫苗接种建议在疾病静止期，无须中断免疫抑制剂治疗。原则上不建议接种减毒活疫苗，接种后可能会出现严重并发症。对个体患儿，需综合分析患儿免疫状态、自然感染风险和疫苗感染风险之间的利弊。

在结束 TNFi 后，减毒活疫苗接种应推迟 1～6 个月 [5]，目前尚无公认的最短安全间隔时间建议，但总体上安全性较好。一项前瞻性巢式病例对照研究发现，JIA 患者在低剂量 MTX 与 ETA 联合治疗期间进行麻疹、腮腺炎和风疹疫苗再接种，接种后 6 个月内未发现明显的麻疹、腮腺炎、风疹或继发性严重感染 [98]。另有研究发现，38 例 KD 患儿在应用 IFX 前 90 天内接种减毒活疫苗，6 例 KD 患儿在应用 IFX 前 14 天至 8 个月之间接种卡介苗，随访中患儿均没有结核病或其他严重感染的并发症 [99]。