首个聚乙二醇干扰素α再治疗的 HBsAg 清除预测模型，可早期识别再治疗优势人群

来源：雨露肝霖

临床治愈是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的理想目标。对于初始接受聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗未获得 HBsAg 清除的患者，采用间歇治疗策略，通过 PegIFNα再治疗可提升获得临床治愈的机会。目前，该领域的重要探索方向在于如何精准识别干扰素再治疗的优势人群，以提升干扰素治疗的应答率。

前期天津市第三中心医院向慧玲教授团队发表在 2025 AASLD 大会摘要上的研究已正式发表，结果显示对于初始接受干扰素治疗未获得 HBsAg 清除的慢乙肝患者，通过 PegIFNα-2b 再治疗的 HBsAg 清除率为 20.74%。构建 PegIFNα-2b 再治疗 HBsAg 清除预测模型（RHCP-S），能够精准识别出再治疗的「优势人群」，其 HBsAg 清除率高达 80.95%。

研究方法

一项单中心、回顾性、观察性研究，纳入了 2017 年 1 月至 2025 年 4 月期间天津市第三中心医院就诊的慢性乙型肝炎（CHB）和代偿期肝硬化（CLC）患者。纳入标准：（1）HBsAg 阳性至少 6 个月；（2）初始接受 PegIFNα-2b 单药或联合 NAs 治疗，但未实现 HBsAg 清除；（3）在停药间隔后，接受了另一个疗程的 PegIFNα-2b 单药或联合 NAs 治疗；（4）两次 PegIFNα-2b 治疗间隔 ≥ 12 周。主要疗效指标为第二次接受 PegIFNα-2b 单药或联合 NAs 治疗期间的 HBsAg 清除率。根据 PegIFNα-2b 再治疗后是否实现 HBsAg 清除，将患者分为两组：HBsAg 阳性（HBSP）组和 HBsAg 阴性（HBSN）组。

患者基线

共纳入 135 例患者，HBSP 组 107 例， HBSN 组 28 例。总体患者中位年龄 40.00（35.00 - 46.00）岁，其中 74.07% 为男性，代偿期肝硬化患者占 24.44%。HBSP 组和 HBSN 组在以下指标上存在显著差异（P < 0.05）：初始治疗期间 NAs 的使用情况及类型、基线 CAP 值、基线 HBsAg 水平、第 12 周 HBsAg 水平及其下降幅度、初始治疗结束时 HBsAg 水平及 HBsAg 下降幅度和百分比；两次治疗间隔周数；再治疗 PegIFNα-2b 的持续时间；再治疗基线 HBsAg 水平及其相较于初始治疗基线和结束时的反弹幅度。两组其他指标未见显著差异。

患者基线（截取表格部分数据）

研究结果

01 患者经 PegIFNα-2b 再治疗后的 HBsAg 清除率为 20.74%

患者经 PegIFNα-2b 再治疗后的 HBsAg 清除率为 20.74%。以再治疗后 HBsAg 清除为终点，随访周数为时间变量，进行了单因素 Cox 回归、LASSO 回归和多因素 Cox 回归分析。多因素 Cox 回归最终确定了 4 个独立预测因素：初始治疗期间有联合 NAs 治疗（风险比 HR = 0.276, 95% CI：0.092 -0.833）和再治疗基线 HBsAg 高水平（HR = 0.571, 95% CI: 0.410 - 0.795）为不利因素，分别使实现 HBsAg 清除的概率降低 72.4% 和 42.9%。相比之下，初始治疗结束时 HBsAg 大幅下降（HR = 2.050, 95% CI：1.108 - 3.793）及两次治疗间隔周数越长（HR = 1.013, 95% CI：1.008 - 1.018）为有利因素。初始治疗结束时 HBsAg 下降幅度每增加 1 log10 IU/mL，再治疗后实现 HBsAg 清除的概率增加 105%。

02 建立 PegIFNα-2b 再治疗后 HBsAg 清除预测模型

基于上述筛选的独立预测因素，构建了预测 PegIFNα-2b 再治疗后 HBsAg 清除的列线图模型（RHCP-S）。RHCP-S 评分公式：RHCP-S = 18 ×（初始治疗结束时 HBsAg 下降幅度）- 29 ×（初始治疗期间联合 NAs 治疗情况）+ 0.29 ×（两次治疗间隔周数）- 13.43 ×（再治疗基线 HBsAg 水平）+ 105.15。

RHCP-S 模型的时间依赖性 ROC 分析显示曲线下面积（AUC）为 0.920，Harrell’s C 指数为 0.905（95%CI：0.863 - 0.946），敏感度为 92.3%，特异性为 79.3%。与单个变量的预测性能相比，RHCP-S 模型（AUC = 0.920）> 再治疗基线 HBsAg 水平（AUC = 0.838）> 初始治疗结束时 HBsAg 下降幅度（AUC = 0.752）> 两次治疗间隔周数（AUC = 0.650），表明 RHCP-S 模型在识别可能实现 HBsAg 清除的人群方面具有最佳潜力。

03 RHCP-S 模型：PegIFNα-2b 再治疗优势人群的 HBsAg 清除率高达 80.95%

基于 RHCP-S 模型，使用 X-tile 软件确定最佳 cut-off 值为 74 和 110，将患者分为三组：RHCP-S 挑战组（RS-CG）（RHCP-S < 74，n = 87）：HBsAg 清除率为 3.45%；RHCP-S 可能组（RS-PG）（74 ≤ RHCP-S < 110，n = 27）：HBsAg 清除率为 29.63%；RHCP -S 优势组（RS-DG）（RHCP-S ≥ 110，n = 21）：HBsAg 清除率达 80.95%。

Kaplan-Meier 曲线进一步验证了分层性能，显示各组间 HBsAg 清除率存在显著差异（P < 0.001）。优势组达到中位 HBsAg 清除时间为 28.9 周（95%CI：19.6 - 57.9），而挑战组和可能组未达到中位 HBsAg 清除时间。与挑战组相比，可能组和优势组实现 HBsAg 清除的概率分别高出 10.38 倍（HR = 11.38, 95% CI: 3.01 - 43.04）和 55.72 倍（HR = 56.72, 95% CI: 16.20 - 198.63）。

为便于临床应用 RHCP-S 模型，基于 R Shiny 框架开发了交互式网络计算器。

肝霖君有话说

之前已有多项研究显示对于初始接受干扰素治疗未获得 HBsAg 清除的慢乙肝患者，通过间歇治疗策略可提升 HBsAg 清除率至 20% 以上。本研究也再次证实这类患者经 PegIFNα再治疗的 HBsAg 清除率达 20.74%。为了更好的识别再治疗优势人群，研究首次开发并验证了用于预测慢乙肝患者 PegIFNα再治疗 HBsAg 清除的 RHCP-S 模型。该模型整合了初始治疗特征（HBsAg 下降幅度、是否联合 NAs）、两次治疗间隔时间和再治疗基线 HBsAg 水平这四个关键临床指标，具有良好的区分能力和临床实用性。经模型筛选出的 PegIFNα再治疗优势人群，其 HBsAg 清除率高达 80.95%。初步显示 RHCP-S 模型在指导个体化再治疗策略中的应用具有临床价值，未来仍需通过前瞻性、多中心、大样本的进一步研究加以验证。

参考文献：

Fu YC, Li J, Wang JY, et al. Retreatment hepatitis B surface antigen clearance prediction model identifies pegylated interferon alpha candidates in chronic hepatitis B. World J Gastroenterol[J]. 2025, 31(44):112719.