来源：高博医疗集团
2024 年 5 月，7 岁的小乐（化名）在外院被确诊为 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病伴髓系表达（IV 期 CNS1）。然而，经过多次规范化疗后，他的疾病始终不能达到缓解，治疗陷入绝境。2024 年 11 月，当地医生约请张永红教授会诊后，为进一步明确难治的原因转入北京博仁医院儿童血液/肿瘤科。团队首先为小乐开展了全面系统的复盘评估，随后迅速组织多学科专家联合会诊，结合基因检测等精准诊断手段，最终明确其核心病因——「NRAS 基因体细胞嵌合突变驱动的急性混合型（T/B/髓）白血病/淋巴瘤」。团队为小乐制定了个体化治疗方案，通过基因通路上靶向治疗联合化疗控制病情，为移植创造最佳条件。2025 年 3 月，小乐成功接受亲缘半相合造血干细胞移植，并在医护团队的精细化照护下，顺利闯过感染、排异等移植后关键难关。
如今，小乐已完成移植 10 个多月，病情仍为持续完全缓解（CR），他的身体逐步恢复。
1、迷雾笼罩：从普通症状到罕见重病
2024 年初，小乐突然出现咳嗽、发烧的症状。起初，家人以为只是普通感冒，在当地医院进行对症治疗。直到一两个月后，小乐身上冒出了不起眼的小红点，这让家人心里莫名泛起了嘀咕。他们随即带着小乐辗转就诊，初步检查结果令人揪心：小乐不仅血小板减少，肝脾和淋巴结也出现了肿大。经过一系列详细检查，最终的诊断如晴天霹雳——T 淋巴母细胞淋巴瘤伴髓系表达（IV 期 CNS1），同时还伴有 NRAS、DDX3X 基因突变。
「当时整个人都懵了，感觉像在做梦一样，以前从来没听说过淋巴瘤……」回忆起当初确诊的那一刻，小乐妈妈的声音里依然透着震惊与无助。
为了挽救孩子的生命，小乐在当地医院先后接受了多个疗程化疗，可病情却并未如预期般好转，反而反复拉锯，治疗之路陷入了绝境。就在一家人迷茫焦虑、近乎绝望的时候，病友群里的一则信息带来了一线生机——北京博仁医院张永红教授团队在儿童淋巴瘤，尤其是难治复发性淋巴瘤的治疗上有着丰富的经验和出色的口碑。经过当地医生邀请张教授会诊后，2024 年 11 月，带着最后一搏的决心，小乐一家踏上了北上求医的征程。
2、精准破局：锁定「靶心」照亮治疗之路
面对小乐这一棘手的病例，张永红教授团队没有丝毫懈怠，第一时间为他开展了全面系统的复盘评估。这一次的检查，揭开了更复杂的病情真相：小乐不仅存在肝脾大，他的骨髓同时存在 T、B、髓三种异常表型的肿瘤细胞，属于混合细胞型白血病，且血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因 NGS 筛查显示，NRAS 变异频率高达 93.36%，而这个遗传基因又不是来自他的父母。经过分子查房，临床与分子专家的共同探讨，确定其 NRAS 基因来自胚胎发育早期的嵌合突变，这一特殊时期的突变既不属于遗传性改变，也不属于肿瘤特异，这使其临床表现非常特殊。
精准诊断成为治疗的关键转折点。治疗初期，团队为小乐尝试了多种化疗联合靶药的治疗方案，但疾病依然反复进展。2025 年 2 月，针对小乐肿瘤持续进展的复杂情况，张永红教授团队迅速组织了多学科专家联合会诊。经过反复研讨和论证，最终明确诊断：小乐所患的是混合表型急性白血病/淋巴瘤，NRAS 基因的体细胞嵌合突变导致肿瘤造血干细胞起源并向多系分化，这也是他多线化疗无效、疗效极差的核心原因。
专家们一致认为，异基因造血干细胞移植是重建小乐造血和免疫系统、争取治愈机会的唯一希望。而在移植前，必须先控制住肿瘤进展，为移植创造最佳条件。为此，张永红教授团队制定了两种靶向药物联合的桥接治疗方案。令人振奋的是，靶向药仅服用了 4 天，小乐增大的脾脏就明显缩小，这一积极变化给所有人都注入了强大的信心，也让这场与罕见病的较量看到了胜利的曙光。
3、穿越至暗：移植仓内的生命守望
2025 年 2 月 19 日，小乐住进了移植仓，正式开启了预处理流程。3 月 5 日、6 日两天，造血干细胞先后被回输到小乐体内，这些带着希望的「生命种子」，承载着一家人的期盼，也肩负着医疗团队的重托。
预处理带来的剧烈反应，让小乐备受煎熬；等待造血重建的日子里，每一分每一秒都充满了不确定性；而对感染的巨大恐惧，更是像一块沉重的石头压在一家人的心头。小乐妈妈后来回忆，那段时光是「人生最黑暗的时刻」，每一天都在担惊受怕中度过。
幸运的是，小乐并非孤军奋战。医护团队如同经验丰富的导航员，始终守护在他身边。在专业的照护下，生命的奇迹悄然发生：移植后第 16 天，小乐实现粒系植活；第 25 天，血小板成功植活。紧接着，面对感染、肠道排异等一道又一道难关，医疗团队凭借精湛的医术和丰富的经验，沉着应对、精准施策，一次次将小乐从危险边缘拉回安全航道。
新生的希望，在一次次复查中逐渐清晰：移植后 1 个月评估显示，影像检查未见明显瘤灶，骨髓完全供者嵌合，NRAS 突变基因在骨髓及外周血中均已转阴；移植后 2 个月再次评估，小乐达到完全缓解，这意味着他的病情得到了有效控制。
张永红教授团队病例点评——
患儿小乐，男，7 岁，2024 年 2 月底因血小板减少伴肝脾及淋巴结肿大起病。2024 年 5 月于外院完成骨髓穿刺及左腋下淋巴结切除活检，结合淋巴结病理免疫组化、流式免疫分型、血液肿瘤相关基因突变及全转录组测序结果，诊断为 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（伴髓系表达）IV 期 CNS1。2024 年 6 月 20 日起按 CNCL-NHL-2017-LBL 高危组方案化疗，先后接受 VDLP、CAM1、CAM2、HR-1 方案，但治疗期间淋巴结、骨髓及脾脏病灶均进展。为求进一步诊疗，患儿转至北京博仁医院张永红教授带领的儿童血液/肿瘤科。
我科综合患儿淋巴结、骨髓及外周血的 MICM 相关检测结果，整合诊断为：急性混合型（T/B/髓）白血病/淋巴瘤治疗中进展。后续完成 4 个兼顾淋系与髓系的二线化疗，并先后联合几种靶向药物。治疗过程中淋巴结病变缓解，但骨髓中 T、B、髓三群异常表型细胞的比例呈波动变化，总体占比未见明显下降，脾脏仍反复增大。此类治疗反应的异质性提示，兼顾淋髓的化疗可能仅治标而未治本。
为探寻驱动疾病进展的关键因素，我科复盘了该患儿的分子与免疫表型特征，发现其骨髓、淋巴结及外周血均检出 NRAS 基因突变，该突变既非胚系来源，亦非肿瘤特异，而是体细胞嵌合突变。该 RAS 体细胞嵌合突变可导致淋巴造血系统在不同组织中呈现免疫表型的异质性。患儿除罹患混合表型型白血病/淋巴瘤外，同时存在 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，即表现为恶性肿瘤、克隆造血与免疫异常三者交叉重叠，从而解释了化疗反应不一的现象。
针对 NRAS 基因体细胞嵌合突变为疾病的关键驱动因素这个特殊病情， 我们停用化疗，转为使用多药联合的靶向药物控制肿瘤进展，服药后肝脾肿大得到有效控制，同时并做准备行异基因造血干细胞移植以重建造血与免疫功能。
2025 年 2 月 19 日启动亲缘半相合造血干细胞移植。移植后 1 个月（2025 年 4 月 14 日）评估显示：超声未见明显瘤灶，脾脏肋下未触及；骨髓嵌合率 100%，骨髓流式及 NRAS 突变基因均为阴性；外周血 NRAS 突变基因 NGS 定量阴性，外周血游离核酸 NRAS 突变基因 NGS 定量为 0.42%。移植后 2 个月（2025 年 5 月 6 日）评估示：影像学检查未见瘤灶，脾脏肋下未及；骨髓流式及 NRAS 突变基因持续阴性；外周血 NRAS 突变基因 NGS 定量持续阴性，外周血游离核酸 NRAS 突变基因 NGS 定量亦转阴，提示疾病达分子水平深度缓解。目前患儿已维持缓解 8 个月。
本例为全球首次报道以混合表型白血病/淋巴瘤伴 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病为临床表型的嵌合型 RAS 病，通过 MEK 抑制剂、mTOR 抑制剂靶向治疗联合异基因造血干细胞移植，成功实现持续缓解。
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