聚乙二醇干扰素α-2b 和 TMF 联合治疗有效降低慢乙肝患者 HBsAg 水平，实现 HBsAg 清除

来源：雨露肝霖

追求慢乙肝的「临床治愈」是医患共同的目标，HBsAg 清除是实现临床治愈的关键标志。目前，大量研究已证实聚乙二醇干扰素α（Peg IFNα）与核苷（酸）类似物（NAs）的联合治疗方案是有效推动慢乙肝患者 HBsAg 清除，乃至获得临床治愈的重要策略。

近期，蚌埠医科大学第一附属医院的刘传苗教授团队在 BMC Infectious Diseases 发表了一项多中心回顾性研究，研究显示：Peg IFNα-2b 联合艾米替诺福韦（TMF）方案可有效治疗慢乙肝，持续显著降低 HBsAg 水平。基线 HBsAg 水平及 24 周时 HBsAg 下降幅度是预测 HBsAg 清除的有力指标，为个体化治疗和精准决策提供了关键依据。

研究方法

研究回顾性纳入了接受 Peg IFNα-2b 联合 TMF 治疗 48 周的慢乙肝患者。主要评估指标为血清学应答（SR，定义为 HBsAg 清除，伴或不伴血清学转换）。患者按既往是否接受抗病毒治疗分为初治组与经治组；根据治疗 48 周后是否实现 SR，进一步分为 SR 组与非 SR 组（NSR）。通过多因素回归和受试者工作特征曲线（ROC）分析，探讨 HBsAg 清除的预测因素。

研究结果

01 患者特征

研究最终纳入 77 名联合治疗的慢乙肝患者。所有患者均接受了至少 24 周的治疗，其中 59 名患者完成了 48 周的治疗。共有 26%（20 名）患者实现了血清学应答。基线 HBsAg 水平< 1000 IU/mL 的占比 64.9%， HBsAg 水平< 100 IU/mL 的占比为 28.57%。

02 不同随访时间点患者的 HBsAg 水平较基线均显著降低

与基线水平相比，HBsAg 水平在第 24、36 和 48 周分别显著降低了 1.61 log10 IU/mL、1.44 log10 IU/mL 和 0.27 log10 IU/mL（p 均< 0.001）。在第 36 周和第 48 周，HBsAg 水平均显著低于第 12 周时的水平（p 均< 0.05）。与第 24 周相比，第 48 周的 HBsAg 水平也观察到显著下降（p = 0.004）。

在基线 HBeAg 阳性的 14 例患者中，3 例在第 48 周实现 HBeAg 清除。任何时间点均未观察到 HBeAg 水平的显著变化（p 均> 0.05）。与第 12 周相比，第 24 周（p = 0.009）、第 36 周（p < 0.001）和第 48 周（p < 0.001）的 HBsAg 较基线降幅均显著更大。第 48 周的降幅也显著大于第 24 周（p < 0.001）和第 36 周（p = 0.019）。此外，在第 12、24、36 和 48 周时，HBV DNA 检测不到的患者比例均较基线显著升高（p 均< 0.001），并且第 48 周时 HBV DNA 检测不到的患者比例可达 94.7%。

图 1. 慢乙肝患者 Peg IFNα-2b 与 TMF 联合治疗期间的血清学应答动态。（A-B）治疗第 12、24、36 和 48 周时的血清 HBsAg（A）与 HBeAg（B）水平。（C-D）从基线至第 12、24、36 和 48 周 HBsAg（C）与 HBeAg（D）的变化情况。（E）各时间点 HBV DNA 检测不到的患者比例。

03 SR 组和 NSR 组 HBsAg 水平持续下降，且 SR 组显著低于 NSR 组

从基线至治疗第 48 周，SR 组的 HBsAg 水平始终显著低于 NSR 组（p 均< 0.001）。在 SR 组中，HBsAg 水平从基线的 1.65 log10 IU/mL 显著下降至第 12 周的 0.92 log10 IU/mL（p = 0.020）、第 24 周的-0.50 log10 IU/mL（p < 0.001）、第 36 周的-1.52 log10 IU/mL（p < 0.001）以及第 48 周的-2.00 log10 IU/mL（p < 0.001）。

NSR 组的 HBsAg 水平从基线的 2.92 log10 IU/mL 下降至第 24 周的 2.49 log10 IU/mL（p = 0.031）、第 36 周的 2.31 log₁₀ IU/mL（p = 0.008）以及第 48 周的 1.67 log10 IU/mL（p < 0.001）。在 SR 组与 NSR 组中，从第 12 周至第 36 周及第 48 周，HBsAg 水平均持续下降（p 均< 0.05）。

图 2. 血清学应答组（SR）与非应答组（NSR）治疗 48 周期间 HBsAg 的动态变化。

04 基线 HBsAg 水平及 24 周时 HBsAg 下降幅度是 HBsAg 清除的独立预测因子

多因素分析表明，较低的基线 HBsAg 水平（OR = 4.609, p = 0.003）和治疗 24 周时 HBsAg 较大幅度下降（OR = 3.237, p = 0.006）是 HBsAg 清除的独立预测因素。

表 1. Peg IFNα-2b 联合 TMF 治疗慢乙肝患者

HBsAg 清除的预测因素多因素分析

预测效能分析显示，在血清学应答方面，基线 HBsAg 水平的曲线下面积（AUC）为 0.856，基线至第 24 周 HBsAg 下降程度的 AUC 为 0.821，两者具有可比性（与基线相比，p = 0.677）。将基线 HBsAg 水平与第 24 周的下降幅度联合的 AUC 为 0.908，该值高于任一预测因素单独使用时的 AUC，但并不显著（p 均> 0.05）。

图 3. ROC 曲线与校准曲线。（A）基线 HBsAg 水平、HBsAg 下降幅度及其联合指标预测 SR 的 ROC 曲线。（B）基线 HBsAg、HBsAg 下降幅度及联合模型的预测概率与实际概率比较的校准曲线。

05 初治患者和经治患者治疗期间 HBsAg 水平均呈现下降趋势

初治患者和经治患者经联合治疗的 HBsAg 水平均呈现持续下降趋势，且二者累积 HBsAg 清除率分别为 25% 和 26.7%。

图 4. 初治组和经治组在 48 周治疗期间血清 HBsAg 动态变化

肝霖君有话说

乙肝治疗的核心策略在于病毒靶点药物联合免疫靶点药物。现阶段 NAs 联合 Peg IFNα是推荐的有效临床治愈方案。基于 Peg IFNα的联合治疗可助力慢乙肝患者实现 HBsAg 清除，进而获得临床治愈。此研究再次证实，Peg IFNα-2b 与 NAs 联合方案能有效降低慢乙肝患者 HBsAg 水平。此外，探索 HBsAg 清除的预测因素是提升慢乙肝临床治愈率的重要环节，有助于构建精准治疗策略并指导临床实践。此研究发现，基线 HBsAg 水平及 24 周时 HBsAg 下降幅度是慢乙肝患者 HBsAg 清除的显著预测因素。这有助于临床医生早期识别更可能从该方案中获益的优势患者，实现更精准的治疗决策。总而言之，基于 Peg IFNα-2b 的联合治疗方案可有效促进慢乙肝患者的治疗应答，助力更多患者迈向临床治愈这一理想终点。未来应进一步探索和优化此类联合治疗策略，为慢乙肝患者带来更多治愈希望。

参考文献：

Zhao W, Li LC, Liu SH, et al. Efficacy and safety of PEG-IFN α-2b and tenofovir amibufenamide in combination therapy for chronic hepatitis B [J]. BMC Infect Dis. 2025;26(1):127.