来源：雨露肝霖
持续的 HBV 病毒复制和肝脏炎症加剧肝纤维化进展，并可能进展为肝硬化和肝癌。肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。有效抑制和清除 HBV 可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。现有的乙肝抗病毒治疗药物主要是核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）。长期 NAs 治疗虽可为部分乙肝肝纤维化患者带来组织学获益，但仍有较大一部分患者发生肝纤维化进展，而 PEG IFNα可能是改善肝组织学的更优选择。
近期，徐州医科大学附属医院潘修成教授联合深圳市第三人民医院李国军教授团队在 BMC Gastroenterology 上发表的一项多中心、回顾性研究表明：NAs 经治的乙肝肝纤维化患者经 PEG IFNα治疗 48 周的 HBsAg 清除率为 17.6%，且停药后 24 周有 46.4% 的患者出现肝纤维化改善，30.4% 保持稳定；治疗 24 周时的γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）可预测肝纤维化进展。
研究方法
研究纳入 102 例 NA 治疗 ≥ 1 年且 HBV DNA < 20 IU/mL 的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者。患者均接受 48 周的 PEG IFNα联合治疗及 24 周随访。主要结局指标为治疗结束后 24 周的肝纤维化程度，次要结局指标包括 HBsAg 清除/血清学转换和 HBeAg 清除/血清学转换。
肝纤维化程度通过肝活检、肝脏瞬时弹性成像（TE）和影像学（超声/MRI）进行综合评估。治疗前后肝纤维化变化的评估标准如下：
患者基线特征
纳入 102 例 NAs 经治的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者，中位年龄 42 岁，80.4% 为男性，34.3% 为 HBeAg 阳性，65.7% 为 HBeAg 阴性。
研究结果
01 乙肝肝纤维化患者经 PEG IFNα治疗 48 周的 HBsAg 清除率为 17.6%，且停药后 24 周有 46.4% 的患者出现肝纤维化改善，30.4% 保持稳定
PEG IFNα 治疗结束时，17.6%（18 例）的患者获得 HBsAg 清除，其中 15 例基线时为 HBeAg 阴性，3 例为 HBeAg 阳性。3 例 HBeAg 阳性的患者均在完成 PEG IFNα治疗前获得了 HBeAg 血清学转换。
治疗结束时 HBsAg 水平较基线平均下降 1177.3 IU/mL。在 HBeAg 阳性患者中，65.7%（23/35）在治疗结束后获得 HBeAg 清除。
治疗结束后 24 周时，69 例患者接受配对纤维化评估：46.4%（32 例）改善，30.4%（21 例）保持稳定，23.2%（16 例）进展。
患者的基线特征及 PEG IFNα治疗期间的变化
02 PEG IFNα治疗期间出现纤维化进展的患者肝功能指标更高、血常规指标更低
将 16 例纤维化进展患者与 53 例无进展患者的临床指标进行对比。两组患者的基线特征无显著差异。
在 PEG IFNα治疗 12 周时，进展组的 ALT（70.0 vs. 45.0；P = 0.033）、AST（61.0 vs. 43.0；P = 0.045）和 GGT（80.0 vs 51.0；P = 0.044）水平均显著高于无进展组。
在治疗 24 周时，进展组的 AST（56.0 vs. 38.0；P = 0.006）和 GGT 水平（99.5 vs. 50.0；P = 0.001）仍显著高于无进展组。
在治疗 24 周和 48 周时，进展组的血小板（PLT）、白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数均低于无进展组。
在 PEG IFNα治疗过程中，两组的 HBsAg 水平与 HBeAg 阴性患者比例无显著差异；治疗终点时，两组的 HBsAg 清除率和 HBeAg 清除率亦无统计学差异。
有纤维化进展患者与无进展患者在基线和 PEG IFNα治疗 12 周的临床特征（截取部分数据）
有纤维化进展患者与无进展患者在 PEG IFNα治疗 24 周和 48 周的临床特征
有纤维化进展患者与无进展患者在 PEG IFNα治疗期间
ALT（a）、AST（b）、GGT（c）和 PLT（d）的变化
03 PEG IFNα治疗 24 周时的 GPR 值可预测患者肝纤维化进展
为识别纤维化进展的早期预测因子，建立了经过 Bootstrap 内部验证的惩罚逻辑回归模型，最终确定了治疗 24 周时的γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）为肝纤维化进展的最佳预测因素（乐观修正 AUC = 0.805）。
GPR 最佳 cut-off 值为 0.234（Youden 指数），灵敏度为 75%，特异度为 83%。Bootstrap 95% 置信区间：[0.143，0.333]。
肝纤维化进展的预测模型
治疗 24 周 GPR 模型的 ROC 曲线
肝霖君有话说
本研究证实，NAs 经治的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者可通过基于 PEG IFNα的治疗获得 HBsAg 清除与肝纤维化改善的双重获益，HBsAg 清除率近 20%，近 50% 的患者出现肝纤维化逆转，30% 以上的患者保持稳定。但由于本研究队列中肝硬化患者比例较高，且采用了多种肝纤维化评估方式，可能引入测量误差，导致纤维化进展患者的比例较高。因此，建议有条件的单位采用金标准肝穿刺活检，可更准确地反映患者的肝组织学变化情况。对于代偿期肝硬化患者，也应提高肝组织学监测频率。同时，GPR 的应用有助于识别在积极治疗下仍存在疾病进展风险的患者，为制定更精准的个体化治疗和监测策略提供依据。未来仍需通过前瞻性、大样本队列研究，采用统一的肝纤维化评估工具并进行长期随访，以进一步验证本研究结论。
参考文献：
Li L, Li H, Zhao Y, et al. The ratio of GGT to PLT indices is a predictive factor for the progression of liver fibrosis in NA-treated chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis plus PEG-IFN α-2a therapy: a case-control study[J]. BMC Gastroenterol, 2025.
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