【肝霖特写】理性看待 Bepirovirsen（GSK836）的上市申请：客观疗效及其在乙肝临床治愈中的角色

来源：雨露肝霖

近期，葛兰素史克（GSK）研发用于慢乙肝治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生注射液（Bepirovirsen，GSK3228836）在我国申报上市，拟定适应症为：用于慢性乙型肝炎病毒感染者的有限疗程治疗，适用于以下人群：核苷（酸）类似物在治、HBsAg ≤ 3000 IU/mL、无肝硬化的成人慢性乙型肝炎病毒感染者。这一消息在业界引发了高度关注，部分患者视之为乙肝临床治愈的新曙光。

然而，在巨大的期待背后，我们必须回归临床数据本身，理性看待这款新药的真实疗效。基于 Bepirovirsen 已公布的临床研究数据，虽然在治疗结束时有一定的 HBsAg 清除率，但停药后复发率较高，因此临床治愈率较低（不足 10%）。在期待与热议之余，我们应秉持科学、严谨的态度，客观评价其在乙肝临床治愈中的真实地位。

当前乙肝临床治愈现状：30% 以上的临床治愈率已成为可及目标

乙肝临床治愈的标准为停用所有药物后持续的 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到。

目前，Bepirovirsen 的 III 期临床研究数据暂未披露。此前其 II 期 B-Clear 研究显示 [1]，核苷经治、HBsAg>100 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL、ALT ≤ 2×ULN 的患者接受 Bepirovirsen 治疗后虽然有 26% 在治疗结束时达到 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到，但在治疗结束后 24 周（核苷未停药情况下）这一比例降至 9%，推测其在停用所有药物后的临床治愈率理论上会低于 9%，另外根据其分层数据，HBsAg 水平 100-3000 IU/mL 人群的临床治愈率会低于 12%。

我们可以根据目前乙肝临床治愈的最新进展，客观评价这一结果。2025 年获批全球首个 HBsAg 持续清除新适应症的 1 类创新药派格宾®（聚乙二醇干扰素α-2b 注射液），在其相应的 III 期随机对照研究中，治疗核苷经治患者的临床治愈率达到 31.4%（停用所有药物后 24 周达到 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到）[2]，是目前该人群报道的最高临床治愈率。

因此，Bepirovirsen 的临床治愈率远不及目前领域最佳。

全面的免疫应答是停止所有药物后实现持久临床治愈的关键

Bepirovirsen 作为一款新的 ASO 药物主要通过碱基互补配对靶向抑制乙肝病毒的 mRNA 和 pgRNA，减少各种病毒蛋白的表达，作用核心在于靶向 HBV 生命周期；其发表的研究显示其可激活 TLR8 等先天免疫通路、促进部分适应性免疫细胞的活化和表达，但未激活全面的免疫应答来维持持久的免疫控制 [3]。这应该是 Bepirovirsen 在诱导 HBsAg 清除后出现大比例复阳的原因，也解释了为何其临床治愈率较低的结果。

基于聚乙二醇干扰素α治疗能实现 30% 以上的临床治愈率与其全面的免疫调节作用密切相关。聚乙二醇干扰素α兼具直接抗病毒和免疫调节的双重机制，能快速、广泛地激活先天与适应性免疫，增强免疫细胞对受感染肝细胞的识别和清除，从而达到持久的免疫控制和安全停药 [4,5]。其临床治愈后长达 2 年的随访仍保持了高达约 90% 的持久性，患者真正实现了脱掉乙肝的帽子 [6]。

综上，要实现高效且持久的临床治愈需要病毒控制下的全面免疫应答支撑。目前不同药物的各类联合治疗研究不断涌现，但能够真正解决乙肝临床治愈问题的方向应该是更强效的降低病毒负荷药物联合更高效的免疫清除药物（核心）。因此 ASO 类药物在乙肝临床治愈中的真实角色应是优化者，而聚乙二醇干扰素α仍是基石用药。

我们期待 Bepirovirsen III 期数据的公布，也期待未来可能的各类乙肝新药的上市，包括以 HBV DNA 检测不到为目标或是以临床治愈为目标的药物，它们在乙肝临床治愈中都有其不同的角色地位，我们应客观看待其真实疗效，在临床实践中采用最优治疗策略，让患者得到最大获益。

参考文献：

[1] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection[J]. N Engl J Med, 2022, 387(21): 1957-1968.

[2] Wang GQ, Hou FQ, Xie Q, et al. Peginterferon alpha-2b combined with TDF promotes durable HBsAg loss in patients with chronic hepatitis B: a multicenter,randomized controlled, phase 3 clinical trial[J]. Hepatology, 2024, 80: S195-S197.

[3] Joshi S, Freudenberg JM, Singh JM, et al. Immunomodulation by bepirovirsen may induce killing of infected hepatocytes (B-Together study)[J]. Hepatol Int, 2026, 20(1): 46-58.

[4] Brunetto MR, Bonino F. Interferon therapy of chronic hepatitis B[J]. Intervirology, 2014, 57(3-4): 163-170.

[5] Zhao Q, Liu H, Tang L, et al. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy[J]. Antiviral Res, 2024, 221: 105782.

[6] Hou FQ, Shang J, Xie Q, et al. Sustained functional cure in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alpha-2b combined with TDF: Update results of 104 weeks extended follow-up after a phase 3 trial[J]. Hepatology, 2025: S418-419.