AASLD2025 丨核苷停药复发风险较高，且 HBsAg 清除率低

来源：雨露肝霖

2025 年第 76 届美国肝病研究协会（AASLD）年会于 11 月 7 - 11 日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

慢乙肝患者能否安全停用核苷（NAs）一直是临床争议的焦点。最新发表的两项研究均提示 NAs 停药复发风险高，仍需谨慎停药。其中一项韩国研究显示，NAs 停药 48 周后 74.3% 需重启抗病毒治疗，仅 5.0% 实现 HBsAg 清除。另一项中国台湾研究显示，NAs 停药后的病毒学复发和临床复发率分别达 88.1% 和 56.9%，停药时 HBsAg、HBcrAg 和 HBV RNA 水平可预测复发风险。

研究一

韩国研究：基线 HBsAg 较低水平的 HBeAg 阴性非肝硬化慢乙肝患者 NAs 停药后的重启治疗率高且 HBsAg 清除率低

研究方法

一项多中心、单臂停药临床试验（ADAPT 试验，注册号 NCT04782375），纳入 2021 年 9 月至 2023 年 6 月期间韩国 4 个中心停用核苷类药物（替诺福韦酯 [TDF]、丙酚替诺福韦 [TAF]、恩替卡韦 [ETV] 或其他）的 HBeAg 阴性、非肝硬化慢乙肝患者。入组标准包括：NAs 治疗时间 ≥ 2 年，停药时 HBV DNA < 20 IU/mL， HBsAg < 3000 IU/mL，ALT < 40 U/L。随访周期为停药后每 4 周一次至第 24 周，之后延长间隔至第 48 周。主要终点为第 24 周时病毒学反弹（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），次要终点包括第 48 周时 HBsAg 清除率和再治疗率。

研究结果

共纳入 140 例患者（平均年龄 52.6 岁，男性 73.6%）。停药前 NAs 治疗方案包括 TDF（58.6%）、TAF（7.1%）、ETV（29.3%）及其他（5.0%）。基线 HBsAg 中位水平为 439 IU/mL（IQR 100 - 839），平均 ALT 水平为 22 U/L。9 例患者退出研究，131 例完成 24 周随访。

第 24 周时，60.0%（84 例）出现病毒学反弹，其中 83 例重启抗病毒治疗；未发生病毒学反弹的 56 例患者中，14 例（25.0%）根据预设标准重启治疗。第 24 周时，重启治疗累积发生率为 69.3%（97 例）；第 48 周时累计达 74.3%（104 例）。第 48 周时，7 例（5.0%）患者实现 HBsAg 清除，所有 HBsAg 清除者的基线 HBsAg 均 < 300 IU/mL。3 例患者出现 ALT 急性升高（ALT ≥ 5 ULN），无肝功能失代偿发生。

研究结论

对于基线 HBsAg < 3000 IU/mL 的 HBeAg 阴性非肝硬化的慢乙肝患者，NAs 停药 48 周后 74.3% 需重启抗病毒治疗（主要因病毒学反弹），仅 5.0% 实现 HBsAg 清除，且均为基线 HBsAg < 300 IU/mL。因此，对大多数慢乙肝患者不支持 NAs 停药策略。

研究二

中国台湾研究：慢乙肝患者 NAs 治疗结束时 HBsAg 和 HBV RNA 水平可预测 NAs 停药 8 年的预后

研究方法

前瞻性纳入停用 NAs 治疗的非肝硬化慢乙肝患者。检测治疗结束时（EOT）血清 HBsAg、HBcrAg 及 HBV RNA 水平。停药后于第 1、3 个月起每 3 个月监测 HBV DNA 和 ALT 水平。通过单因素及多因素分析病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和 HBsAg 清除的预测因素。VR 定义为 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，CR 定义为 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL 且 ALT ≥ 2 ULN。

研究结果

01 患者基线

共纳入 260 例患者（39.6% 初始 HBeAg 阳性），194 例（74.6%）符合 APASL 停药标准。停药前 156 例（60.0%）接受恩替卡韦治疗，81 例（31.1%）接受替诺福韦治疗，其余接受其他 NAs 或联合治疗。中位 NAs 治疗时间为 37 个月，中位随访时间 7.9 年。停药时 HBV RNA 水平＜ 5、5 - 10 和 ≥ 10 copies/mL 的患者分别占 39.2%、25.0% 和 35.8%。

02 NAs 停药后的病毒学复发和临床复发率分别达 88.1% 和 56.9%

随访结束时，分别有 88.1%（229 例）和 56.9%（148 例）发生病毒学复发和临床复发，8.8%（23 例）实现 HBsAg 清除。

多因素 Cox 回归分析显示，年龄（aHR：1.02，95%CI：1.00 - 1.03，P = 0.024）、替诺福韦（aHR：1.61，95%CI：1.21 - 2.14，P = 0.001）、HBsAg 水平（aHR：1.26，95%CI：1.04 - 1.53，P = 0.018）及 HBV RNA（aHR：1.69，95%CI：1.46 - 1.95，P < 0.0001）是病毒学复发的独立预测因素。年龄（aHR：1.02，95%CI：1.00 - 1.04，P = 0.012）、HBsAg 水平（aHR：1.26，95%CI：1.05 - 1.50，P = 0.012）和 HBV RNA（aHR：1.34，95%CI：1.14 - 1.57，P = 0.0003）则是临床复发的预测因素。

03 治疗结束时 HBV RNA ≥ 10 copies/mL 患者的病毒学和临床复发风险显著更高

EOT HBV RNA ≥ 10 copies/mL 的患者，其病毒学复发风险（2.16 倍）和临床复发风险（1.57 倍）显著高于 HBV RNA < 10 copies/mL 的患者。EOT HBV RNA 水平（≥ 5 或< 5 copies/mL）可作为 HBsAg 清除的分层指标；但在多因素分析中，HBsAg 水平（aHR：0.23，95%CI：0.14 - 0.36，P < 0.0001）是唯一与 HBsAg 清除显著相关的因素。在符合 APASL 停药标准的患者中，EOT HBV RNA 水平可预测 VR 和 CR。

研究结论

慢乙肝患者停用 NAs 后病毒学复发率和临床复发率高。无论是否符合 APASL 停药标准，停药时 HBsAg 和 HBV RNA 水平均可预测复发风险，其中低 HBsAg 水平是 HBsAg 清除的强预测因素。

肝霖君有话说

长期接受 NAs 治疗的慢性乙型肝炎患者普遍抱有安全停药的期望。然而，亚洲人群在停药后面临 HBsAg 清除率低、复发风险高的现实困境。上述研究数据表明，停止 NAs 治疗后病毒学复发率和临床复发率分别可达 88.1% 和 56.9%，提示停药决策需慎重。另有研究显示，停药 48 周内约有 74.3% 的患者需重新接受抗病毒治疗，而实现 HBsAg 清除者仅有 5.0%，进一步说明盲目停药存在较高风险。

对于确有停药意愿的患者，在适宜条件下联合聚乙二醇干扰素α治疗，有望通过激活免疫应答提升 HBsAg 清除机会，为安全停药创造可能。未来需进一步探索基于生物标志物检测的个体化联合治疗和患者管理方案，从而优化「安全停药」的临床路径。

参考文献：

[1] Choi J, Choi WM, PARK NH, et al. Outcomes following antiviral therapy discontinuation in HBeAg-negative, non cirrhotic chronic hepatitis B patients with low baseline HBsAg titers: the Adapt Trial. AASLD2025, Abstract (0047).

[2] Lin MJ, Su TH, Liu CJ, et al. End-of-therapy HBsAg, HBcrAg, and HBV RNA predict 8-year outcomes after nucleos(t)ide analogue cessation in chronic hepatitis B. AASLD2025, Abstract (1321).