文章来源：雨露肝霖
编者按
近日，第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议在重庆市召开，本次会议就慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的难点和热点问题进行了广泛交流和深入探讨。
11 月 15 日下午，中南大学湘雅医院黄燕教授就《NA 联合治疗后低病毒血症的临床治疗策略》进行了专题汇报，针对乙肝治疗过程中低病毒血症（LLV）的流行病学、发生机制、临床危害和处理策略展开深入探讨；另外，还有多位临床专家针对 LLV 的话题展开热烈讨论，肝霖君与您分享相关重要内容。
低病毒血症的定义和 NAs 联合治疗低病毒血症的发生率
国内外指南对于 LLV 的定义基本一致，我国 2022 指南指出，将一线 NAs 治疗 48 周以上，依从性良好，HBV DNA 水平可检测到但< 2000 IU/mL 的患者定义为 LLV 患者。各国指南对于 LLV 定义的区别主要体现在检测下限，AASLD 2025 指南推荐的检测下限为 12 IU/mL；我国 2022 指南推荐的检测下限为 10-20 IU/mL，需要强调的是，应基于 LLOQ 定量检测为准，而非 LLOD（定性）。此外，将 HBV DNA 处于 10-19 IU/mL 定义为极低病毒血症（vLLV）。
我国指南推荐的 4 个一线 NAs 药物包括 TAF、TDF、ETV 和 TMF，这些药物均有一定的 LLV 发生率。南月敏教授团队的一项真实世界研究显示，TAF、TDF、ETV 一线治疗 48 周时 LLV 发生率分别为 16.67%、21.70% 和 23.08%。另一项湘雅医院的真实世界研究表明，TMF 的 LLV 发生率与 TAF 相似，总人群中 LLV 发生率约为 22%。上述两项研究表明，4 个 NAs 一线治疗 48 周后均有一定比例的患者发生了 LLV。
2025 年一项回顾性研究纳入 180 例高病毒载量（HBV DNA > 7 log10 IU/mL）患者，经一线 NAs 治疗 48 周后 LLV 发生率也较高，另外还有大量患者存在应答不佳的情况。
一项 荟萃分析，纳入 18 项研究，分析 9773 例患者，结果证实共有 33.6%（3336 例）患者被诊断为 LLV， 其中一线 NAs 药物、HBeAg 状态、用药时间及 HBV DNA 水平均是 LLV 的影响因素。
对于 NAs 联合治疗后的 LLV 发生率，目前的数据还不是很多。Anna Lok 教授团队曾于 2012 年发表过一项来自 13 个国家，69 个中心的前瞻性研究，纳入 HBV DNA > 172000 IU/mL（相当于 106 copies/mL）的 初治患者， 随机给予 ETV 或 ETV+TDF 治疗，结果显示，总人群和 HBV DNA > 108 IU/mL 患者经 ETV+TDF 联合治疗 96 周时的 LLV 发生率分别为 16.8% 和 21.2%。
此外，对于 ETV 治疗 48 后发生 LLV 的患者，国内 2 项回顾性研究报道了序贯联合 TDF 的结果，结果证实转为 ETV+TDF 联合治疗仍有 8.7%-20% 的患者发生 LLV，提示 LLV 发生后序贯联合仍不能快速控制病毒。
此外，国外一项前瞻性研究，报道了 72 例 ETV 耐药的患者改用不同治疗策略后 48 周 HBV DNA < 100 IU/mL 的患者比例，其中改为 ETV+TDF 联合治疗后 LLV 发生率为 30.0%，与改为 TDF 单药治疗的 LLV 发生率（25.93%）相似；而转为 ETV+ADV 的 LLV 发生率更高，达 72.0%。
中华肝脏病杂志发表了一项回顾性研究，分析了 42 例经 ETV 治疗后发生 LLV 的患者采用不同治疗策略后病毒应答情况，结果显示序贯 TAF 或 ETV+TAF 治疗 96 周后两组患者的 LLV 发生率相似，分别为 11.11% 和 14.29%，再次证实 NAs 联合治疗并不一定能迅速有效地控制病毒，仍有部分患者会伴有 LLV。
低病毒血症的发生机制
发生 LLV 的机制是多样的，主要是因为 cccDNA 稳定存在于受感染的肝细胞核中，而现有的 NAs 不能完全阻断 HBV DNA 的合成；此外，随着年龄的增长，患者的肝细胞处于低增殖状态也是导致 LLV 的原因，而对于年龄较小的儿童患者更易清除 HBV DNA，重要原因是由于儿童患者的肝细胞处于高增殖状态；另外，LLV 的发生机制还包括部分患者对 NAs 耐药，以及宿主的免疫功能和遗传背景等。
低病毒血症的危害
尤红教授和贾继东教授团队发表的一项研究显示，慢乙肝患者接受 ETV 治疗，78 周时在可检测到 HBV DNA 的患者中发生肝纤维化进展的比例显著高于检测不到 HBV DNA 的患者（27% vs. 6.3%，P = 0.04），提示 LLV 会导致肝纤维化进展。
我国另一项多中心回顾性研究也证实，LLV 会增加患者发生肝硬化失代偿和肝癌（HCC）的风险。
韩国一项研究，纳入 325 例高病毒载量慢乙肝患者，比较在不同时间（1 年或 2 年）内实现病毒学抑制与未实现病毒学抑制的患者的肝癌和肝硬化发生率，结果证实在 1 年或 2 年内实现病毒学抑制的患者的肝癌、肝硬化累积发生率均显著低于未实现病毒学抑制的患者，提示尽早实现病毒学抑制，可显著降低肝癌和肝硬化的累积发生率。
尽管国内多项研究显示 LLV 会导致疾病进展，但国外有研究报道的结局与国内有所差异。美国一项前瞻性研究纳入 567 例代偿期肝硬化患者，随访 3、5、7 年，结果显示 LLV 患者的肝癌、肝硬化并发症及死亡事件发生率与持续病毒学抑制患者无显著差异。
国外另一项研究也显示，乙肝相关肝硬化 LLV 患者的肝癌和失代偿发生率与持续病毒学应答（自发或治疗获得）患者并无明显差异。上述结果与国内研究结果不一致，值得进一步探讨。
低病毒血症的处理
基于上述证据，各国指南对于 LLV 的处理建议存在差异，我国 2022 版指南对于 LLV 的处理相对更为积极：
中国 2022 指南： 积极处理 LLV，换用另一种高耐药屏障的单药继续治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物，还可联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗。
EASL 2025 指南： 使用 TDF 或 TAF 或 ETV 期间出现持续或间歇低水平 HBV DNA（< 2000 lU/mL），在没有进展期肝纤维化且已排除耐药性的情况下，不需要立即调整治疗。
AASLD 2025 指南： 参考 2018 年指南（TDF 或 TAF 或 ETV 单药治疗期间持续 LLV[< 2000 lU/mL]，继续单药治疗，无需参考 ALT 水平。发生病毒学突破的患者换用另一种高耐药屏障的单药继续治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物）。
策略一：延长 NAs 治疗疗程
2016 年一项研究纳入 86 例 ETV 治疗> 12 个月出现 LLV 的患者，比较 ETV 0.5 mg vs. ETV 1.0 mg vs. ETV+TDF 治疗后的完全病毒学应答（CVR）率，结果显示，延长治疗至 18 个月时，ETV+TDF 联合治疗组所有患者均实现 CVR，ETV 0.5 mg 和 1.0 mg 组分别仅有 33.3% 和 70.2% 的患者获得 CVR，提示 NAs 联合治疗策略可能更有益于 LLV 患者获得 CVR。
策略二：加用 PEG IFNα
我国张岭漪教授团队发表的一项单中心真实世界回顾性研究，探索了 LLV 患者调整治疗策略如转换 NAs 药物或联合 PEG IFNα治疗的临床结局，结果显示联合 PEG IFNα组 48 周的 CVR 率达 90%，血清 HBsAg 降幅为 45.6%，均明显高于 NAs 单药组或 NAs 联合治疗组。
此外，北京大学医学部鲁凤民教授团队在 APASL 2025 年会上报告了「未名」项目的初步研究结果，该研究致力于优化 LLV 患者的最佳治疗策略，研究结果证实与 NAs 单药或 NAs 联合治疗相比，NAs+PEG IFNα联合治疗可帮助 LLV 患者快速实现 HBV DNA 阴转。上述两个研究结果均提示，联合 PEG IFNα或是 LLV 患者的更优选择。
病例分享
黄燕教授在会上还分享了几个病例，一例是存在耐药突变的 LLV 患者（病例 2，右图），经 ETV 单药治疗、TDF 单药治疗、TAF 单药治疗及 TAF+ETV 联合治疗均未完全控制病毒，最终加用 PEG IFNα后成功获得 HBV DNA 阴转（< 10 IU/mL）。
另一例患者存在肝硬化家族史，基线时 HBV DNA 高水平（1.6×108 IU/mL），经 ETV 单药治疗、ETV+TAF 联合治疗后 HBV DNA 降至 2000 IU/mL 左右，后加用 PEG IFNα，治疗半年多 HBV DNA 降至 10 IU/mL 以下，实现病毒学完全抑制。但由于反复发热，停用 PEG IFNα，发生 HBV DNA 复发，但联合 PEG IFNα后患者的 HBsAg 和 HBeAg 水平均持续下降。对于这类难治性患者，应如何进一步治疗？或许应期待新药能为这些患者带来希望。
五
专家讨论
最后，针对 NAs 联合治疗后 LLV 容易发生的人群及危险因素、可能的发生机制以及该如何处理 LLV 等相关问题，新疆医科大学第一附属医院鲁晓擘教授、南京医科大学第一附属医院李军教授、兰州大学第一附属医院张立婷教授和广西医科大学第一附属医院苏明华教授等展开热烈讨论，积极分享临床经验。最后，南方医科大学南方医院侯金林教授、海军军医大学 905 医院陈成伟教授总结如下：
01
我国 LLV 的发生率及疾病进展风险高于欧美国家，因为我国与欧美乙肝患者的基因型存在差异，欧美患者不易发生 LLV；而我国的乙肝基因以 B、C 型为主，LLV 的发生率较高，且疾病进展风险也较高。
02
对于 LLV，应秉持「战略上藐视，战术上重视」的策略。「战略上藐视」是因为随着医疗水平进步及药物的可及性增加，总体来说目前已能够很好地控制乙肝病毒。「战术上重视」是因为病毒载量高、年轻、HBeAg 阳性患者是 LLV 的高发人群，应对这些患者予以重视，尽量降低发生 LLV 的风险，尽早快速获得病毒抑制或是一种治疗策略。
03
不应过分夸大 LLV 的疾病风险，增加患者的恐惧心理。无论是患者还是临床医生，在期待乙肝新药上市为患者带来治愈希望的同时，也应在现有药物的基础上，采取积极的抗病毒治疗策略，降低疾病进展风险，改善患者的远期获益。
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