英夫利昔单抗在 IVIG 无应答川崎病中的应用研究进展

文章来源：《临床儿科杂志》

冯禧炜, 龚方戚. 英夫利昔单抗在 IVIG 无应答川崎病中的应用研究进展 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(11): 878-882 DOI:10.12372/jcp.2025.24e1214

FENG Xiwei, GONG Fangqi. Progress on the application of infliximab in IVIG-resistant Kawasaki disease[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(11): 878-882 DOI:10.12372/jcp.2025.24e1214

本文作者：冯禧炜 龚方戚

作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院心血管内科（浙江杭州 310000）

摘要：本综述旨在系统探讨英夫利昔单抗（infliximab）在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）无应答川崎病（KD）患者中的应用价值，围绕其作用机制、临床疗效与安全性展开分析，并结合国内外最新研究进展，综合评估该药物的治疗效果与局限性。结果表明，英夫利昔单抗可有效缩短退热时间，降低炎症标志物水平，同时减少冠状动脉病变的发生率。随着对 KD 病因及发病机制研究的不断深入，英夫利昔单抗有望成为 IVIG 无应答 KD 患者的重要治疗选择，为优化 KD 临床诊疗策略、改善患者长期预后提供新的思路与指导。

关键词：英夫利昔单抗；静脉注射免疫球蛋白； 川崎病；临床疗效；儿童

川崎病（Kawasaki disease，KD）是 1967 年由日本医生 Tomisaku Kawasaki 首次发现的一种主要影响 5 岁以下儿童的急性全身性血管炎性疾病 [1]。流行病学显示，KD 的发病率在亚洲国家较高，且在我国呈逐年上升趋势 [2]。其临床表现包括持续发热、皮疹、结膜充血、口腔黏膜改变、四肢末端变化和颈部淋巴结肿大等。KD 主要累及中小动脉，尤其是冠状动脉，若未及时治疗，可致冠状动脉瘤和其他心血管并发症。目前，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和中小剂量阿司匹林是 KD 的标准治疗方法 [3]，美国心脏协会的研究显示，IVIG 治疗可使 KD 患儿的冠状动脉瘤发生率显著降低，从未治疗的 25% 降至 2%～5%[4]。然而仍有 10%～20% 的 KD 患儿出现「IVIG 无应答」，表现为持续发热，炎症指标居高不下，且冠状动脉病变的风险更高 [5]，因此寻找有效的替代治疗方案对于改善这些患儿的预后至关重要。

近年来，英夫利昔单抗（infliximab）作为一种嵌合型抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单克隆抗体，在治疗 IVIG 无应答 KD 方面显示出潜在的疗效。多项研究表明，英夫利昔单抗能快速退热、降低炎症标志物、改善 IVIG 无应答患儿的冠状动脉病变情况 [6-8]。此外，英夫利昔单抗具有良好的耐受性，不良反应较少 [9-10]，较传统治疗方式体现出更多的优势。本文通过回顾英夫利昔单抗在 IVIG 无应答 KD 中的应用，综合评估其疗效和安全性，旨在为临床医师提供优化 IVIG 无应答 KD 患儿治疗方案的依据，降低冠状动脉病变的发生率，改善患儿的长期预后。并为未来的个性化治疗方案和研究方向提供依据。

1 发病机制

IVIG 无应答型 KD 确切的发病机制尚未完全明确，但研究表明 [11-16]，遗传易感性、免疫失调以及炎性介质的过度活化等在其发病过程中发挥着重要作用。①遗传因素在 IVIG 无应答 KD 的发生中起着重要作用。研究发现，ITPKC 和 CASP3 基因的多态性与 IVIG 无反应的风险密切相关 [11-12]。这些基因变异可能影响免疫系统的调节功能，增加 IVIG 无应答的风险。②KD 的免疫反应异常是 IVIG 无应答的重要病因之一。研究表明，IVIG 无应答患者通常存在 T 细胞过度活化，导致免疫系统对自身组织的攻击，加剧了血管炎及其他免疫相关损伤 [13-14]。③TNF-α和 IL-6 等炎性细胞因子的升高与 IVIG 无应答型 KD 的发生密切相关。IVIG 无应答的 KD 患者通常会经历较为严重的血管损伤，特别是冠状动脉的损害。研究发现 [17]，高水平的 TNF-α和 IL-6 等细胞因子不仅促使内皮细胞的损伤，还增加了血管通透性，使得更多的免疫细胞得以进入血管壁，进一步加剧了血管炎症。此外，持续的炎症反应会导致血管重塑和扩张，进而引起冠状动脉扩张和动脉瘤的形成，这也是 IVIG 无应答患者常见的并发症之一 [15-16]。

2 传统治疗与局限性

IVIG 无应答 KD 是指患儿在接受标准剂量的 IVIG，2 g/kg 治疗后 36～48 小时，仍表现为持续发热或退热后复发 [14]，这种无应答状态提示患儿对标准疗法不敏感，且冠状动脉病变风险显著增加，还可能发展出更严重的全身性血管炎症。这些患儿通常对后续治疗反应较差，且因冠状动脉损伤可能导致心肌梗死、心力衰竭等严重并发症 [15]。

对于 IVIG 无应答患儿，传统的二线治疗包括再次给予 IVIG 和使用糖皮质激素。然而研究显示，IVIG 加量（第二次予 2 g/kg 剂量）疗效有限，约有 30%～40% 的无应答患儿在加量治疗后仍不能退热，且冠状动脉病变风险没有显著降低 [6-7,19]。糖皮质激素常被作为一种抗炎手段使用，尤其是对于有高风险冠状动脉病变的患儿 [18-19]。尽管激素能够快速控制炎症反应，但其对血管长期保护的效果不明确，且长期使用可能带来免疫抑制和代谢并发症 [7]。这些治疗策略的一个重要局限在于它们并不能有效预防某些 IVIG 无应答患者的冠状动脉瘤形成，且不良反应较多。总的来说，尽管目前常规治疗可以控制系统性炎症，但总体不足在于对血管炎症及冠状动脉病变的预防效果较为有限。对于无应答患儿，早期炎症反应控制不充分，导致血管持续损伤，并增加了长期心血管并发症的风险 [6-7]。

3 英夫利昔单抗的临床疗效和潜在优势

3.1 临床疗效及作用机制

英夫利昔单抗作为一种嵌合型抗 TNF-α单克隆抗体，其药理机制十分复杂，涵盖了多方面的抗炎作用。在 KD 的急性期，患儿血清中 TNF-α水平显著升高，其浓度与冠状动脉病变的发生率呈正相关 [20-21]。英夫利昔单抗通过与 TNF-α特异性结合，阻断其与受体的结合，从而抑制 TNF-α介导的炎症反应。研究发现，使用英夫利昔单抗治疗的患者，CRP 和 TNF-α水平在 24 小时内显著下降，而未使用英夫利昔单抗的对照组则表现出持续高水平的炎症反应 [8,22]。此外，英夫利昔单抗还通过减少炎症细胞（如巨噬细胞）释放 IL-1、IL-6 和 IL-8 等促炎细胞因子，进一步抑制全身性和局部血管的炎症反应 [18]。

英夫利昔单抗的应用显著缩短了 IVIG 无应答 KD 患儿的退热时间。研究表明，与再次使用 IVIG 或糖皮质激素相比，英夫利昔单抗的退热时间更短，通常在 48 小时内可完全退热 [23]。接受英夫利昔单抗治疗的患儿退热时间比未使用该药物的患儿缩短约 1 天，且冠状动脉扩张的发生率降低 [8]，相比之下，使用糖皮质激素治疗的患者可能需要更长时间才能退热，且炎症反应的持续时间较长。

冠状动脉病变是 KD 最严重的并发症之一，英夫利昔单抗通过抑制 TNF-α，可以有效减少血管壁的炎症浸润，减轻血管内皮损伤，预防冠状动脉扩张和冠状动脉瘤的形成。同时可改善血管内皮功能，减少血栓形成和动脉粥样硬化的风险。研究显示，使用英夫利昔单抗治疗的患儿，冠状动脉病变的发生率显著降低 [23]。以上结果表明，英夫利昔单抗不仅可以迅速控制炎症，还能有效减少冠状动脉损伤，特别是在高风险患儿中。

3.2 安全性与潜在风险

与传统二线治疗药物相比，英夫利昔单抗总体上显示出较好的安全性和较少的不良反应。临床研究中观察到的常见不良反应包括输液反应、过敏反应、感染风险增加等 [10]。输液反应是英夫利昔单抗最常见的不良反应之一 [24]。症状通常包括发热、头痛、皮疹和呼吸困难。根据研究，输液反应的发生率约为 5%～10%，这些反应大多可以通过减慢输液速度或预防性使用抗过敏药物得到有效控制 [25]，少数患者需暂停输液以缓解上述症状。此外，作为一种嵌合单克隆抗体，英夫利昔单抗可能引发过敏反应，包括皮疹、瘙痒，甚至严重过敏反应如过敏性休克。尽管过敏反应相对少见，但随着长期使用，过敏的风险可能增加，因此需要在治疗过程中进行定期监测。

由于 TNF-α是体内抵抗细菌、病毒和真菌感染的重要细胞因子，英夫利昔单抗在阻断 TNF-α的同时，可能会削弱患者的抗感染能力，从而增加感染的风险。研究表明，在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，轻度感染（如上呼吸道感染）的发生率较高 [26]，长期使用英夫利昔单抗治疗的儿童患者可出现罕见的机会性感染，如肺结核和真菌感染 [9]。这些感染风险在免疫功能较弱的患者中尤为突出，因此建议使用英夫利昔单抗的患者应进行定期的感染监测，特别是在长期治疗期间。此外，英夫利昔单抗的长期使用可能导致对药物的耐受性，表现为药效降低或不良反应增加 [25]，这需要在治疗过程中通过药物监测来优化治疗方案。

因此，尽管英夫利昔单抗在 IVIG 无应答 KD 的治疗中展现了良好的效果和较少的不良反应，其长期使用的安全性仍然是一个需要持续监测的问题。未来的研究应聚焦于评估长期治疗中的风险和优化治疗策略，以期进一步提高该药物的临床疗效和安全性。

4 英夫利昔单抗的局限性

尽管英夫利昔单抗在治疗 IVIG 无应答 KD 中显示出显著疗效，但在临床应用中仍面临许多挑战。Tremoulet 等 [5] 研究显示，尽管约 80%～90% 的 IVIG 无应答患儿对英夫利昔单抗治疗有良好反应，但仍有 10%～20% 的患儿未能获得完全的临床缓解。这种个体差异性与患者基因型、炎症反应的异质性以及疾病进展阶段相关。值得注意的是，部分患儿在治疗初期可能对药物产生良好反应，但随着治疗的推进，药效却逐渐降低，提示英夫利昔单抗的长期疗效在某些患儿中存在不确定性。

此外，尽管英夫利昔单抗在多数患儿中可以显著降低炎症反应，但其对冠状动脉病变的预防效果仍存在争议。有研究指出，尽管患者接受治疗后退热时间缩短，但部分患者仍可能出现轻度冠状动脉扩张，这提示未来需要进一步优化治疗方案，考虑将英夫利昔单抗与其他药物联合使用，以共同发挥更佳的治疗效果。

再者，英夫利昔单抗生产成本较高。根据美国一项数据统计，英夫利昔单抗治疗 KD 的单次治疗费用约为 2000 至 5000 美元，这对部分地区或低收入家庭造成了较大的经济负担 [8]。且由于英夫利昔单抗的储存和输注要求较高，其在偏远地区或医疗资源匮乏的环境下的可及性较低。因此，提高英夫利昔单抗的可及性，不仅需要在政策上制定支持性措施，还应在临床实践中加强对低成本替代品或其他免疫调节剂的研究。

5 未来与展望

5.1 临床研究的优化

尽管已有多项研究证明英夫利昔单抗在 IVIG 无应答 KD 中的疗效，但现有临床试验大多样本量有限，且持续时间较短。要进一步验证其长期疗效，需要更大规模的多中心随机对照试验。这类试验应在全球多个中心同步进行，尤其是不同种族和地区以确保样本的多样性和代表性。此外，还需深入研究英夫利昔单抗在 IVIG 无应答 KD 中的长期疗效和安全性，并探索其与其他药物的联合应用，给药频率、个体剂量、间隔时长的选择也需进一步研究。

KD 的免疫机制复杂，涉及免疫细胞、炎症因子以及免疫耐受的失调。KD 的确切病因和免疫机制仍未完全明了。未来的研究应聚焦于深入分析免疫细胞亚群在 KD 中的作用，特定细胞因子与免疫通路的关系，并探索基于免疫机制的个性化治疗策略。通过加强对免疫耐受、基因易感性和微生物感染等方面的研究，为临床治疗提供更有效的理论依据。

5.2 个性化治疗策略的探索

KD 患者在治疗反应上的个体差异提示临床上需要探索基于生物标志物的个性化治疗策略。现代生物信息学和基因检测技术可以帮助识别患儿对英夫利昔单抗的潜在应答机制。例如，特定的基因变异可能与患儿的 TNF-α水平和炎症反应强度相关，通过这些生物标志物的筛选有助于预测哪些患儿更可能从英夫利昔单抗治疗中获益 [18]。

未来可以进一步利用基因组学数据来定制个性化治疗方案，以提高疗效并减少不良反应。研究指出，基于患者的免疫谱系和基因组特征定制治疗，可以显著提高治疗效果并减少不良反应 [26-28]。考虑到 KD 的遗传易感性可能影响患儿对治疗的反应，未来可以通过基因检测筛选出适合英夫利昔单抗治疗的患儿。此外，研究英夫利昔单抗与其他新兴治疗方法的联合应用，如与免疫调节药物环孢素、免疫抑制剂甲氨蝶呤和环磷酰胺、以及生物制剂托珠单抗等的联合使用 [10,29-31]，可能为 IVIG 无应答 KD 患儿提供更优的治疗方案。

5.3 儿童长期随访研究的必要性

儿童患者在使用英夫利昔单抗后的长期影响目前仍未得到充分研究，特别是其对免疫系统发育、整体健康状况和生长发育的影响。由于 KD 主要影响儿童患者，长期的随访研究至关重要。通过长期随访，不仅可以更好地了解该药物的长期安全性，还能为后续的个性化治疗提供数据支持。

综上所述，英夫利昔单抗有望成为 IVIG 无应答 KD 患儿的替代治疗方案。在实际临床应用中，临床医师应根据患儿具体情况，结合患儿及其家属意愿，合理选择治疗方案，并加强治疗过程中的监测。对于不良反应风险较高的患儿，应密切关注其症状变化，及时调整治疗方案。尽管英夫利昔单抗在治疗 IVIG 无应答 KD 中取得了较大进展，但其长期应用的安全性和疗效仍需更多研究支持。未来英夫利昔单抗在 KD 治疗中的应用前景广阔，尤其是在个性化治疗和联合治疗策略方面，值得进一步探索。