桂林医科大学一附院核医学科团队在新型肿瘤 PET 分子探针研究中取得新进展

近日，桂林医科大学第一附属医院核医学科联合香港大学李学臣教授团队、南方医科大学唐刚华教授团队在肿瘤分子影像领域取得重要进展。团队围绕肿瘤微环境中的重要靶点——成纤维细胞活化蛋白（FAP），成功设计并评价了一种新型¹⁸F标记FAPI分子探针[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01。

该研究实现了从分子结构设计、体外实验、动物模型验证到首次人体PET/CT应用的完整转化评价，为实体肿瘤精准影像诊断提供了新的候选工具。

相关研究成果以“Structure-Guided Designed [¹⁸F]-labeled FAPI for Enhanced Hydrophilicity: From Preclinical to First-In-Human Study”为题，近日发表于国际药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.8，TOP期刊）。

传统肿瘤PET/CT检查中，¹⁸F-FDG是应用最广泛的显像剂之一，主要反映肿瘤葡萄糖代谢水平。然而，在炎症、感染以及部分生理性高摄取组织中，¹⁸F-FDG可能出现背景摄取较高或特异性不足的问题，影响病灶识别与判断。

FAP主要高表达于多种实体肿瘤的癌相关成纤维细胞中，是肿瘤间质的重要标志物。与单纯反映肿瘤糖代谢不同，FAP靶向显像能够从肿瘤微环境角度显示病灶，为肿瘤分期、复发评估、转移灶检测及疗效评价提供新的影像信息。

本研究以经典FAPI结构为基础，通过结构引导设计，在FAPI-46骨架上引入N-甲基苯磺酸侧链，并采用Al[¹⁸F]-NOTA标记平台，构建出新型¹⁸F标记FAP靶向探针[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01。

这一设计的核心目标是：

✅ 一方面提高探针亲水性，使其更多经泌尿系统排泄，降低肝胆系统背景；

✅ 另一方面保持甚至增强与FAP靶点的结合能力，从而提高肿瘤病灶与正常组织之间的对比度。

研究结果显示，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01具有良好的放化纯度、稳定性和FAP结合亲和力。其FAP结合亲和力IC50为2.94 nM，优于对照探针FAPI-42；同时LogD值为−3.06，提示其具有更强亲水性，有利于降低非特异性背景摄取。

在FAP阳性肿瘤模型中，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01能够快速显示肿瘤病灶。小动物PET/CT显像显示，肿瘤在注射后10分钟即可清晰显示，60分钟时肿瘤摄取达到较高水平，并可持续至120分钟。

研究还发现，该探针主要经泌尿系统清除，肾脏放射性摄取随时间快速下降，肝胆背景较低。这一特点对于腹部、肝周及肠管邻近区域病灶的识别具有潜在优势。

在阻断实验和FAP阴性对照模型中，肿瘤摄取显著降低，进一步证实了[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01对FAP靶点的特异性。此外，动物实验中未观察到明显急性毒性，主要脏器病理检查未见明显异常，提示该探针具有良好的初步安全性。

本研究进一步开展了[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01 PET/CT首次人体评价，共纳入12例确诊实体肿瘤患者，包括肝细胞癌、鼻咽癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和肉瘤等多种肿瘤类型。

人体动态显像结果显示，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01注射后早期即可显示肿瘤病灶，病灶摄取可持续至120分钟；与此同时，正常组织生理性摄取随时间逐渐下降，使肿瘤与背景之间的对比度进一步提高。研究提示，注射后约50~60分钟可能是较为合适的临床采集时间窗。

安全性方面，研究中未观察到不良事件或生命体征异常。该探针的人体有效剂量为0.03 ± 0.01 mSv/MBq，处于临床PET显像可接受范围内。

在11例患者中，研究团队将[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01 PET/CT与临床常用的[¹⁸F]FDG PET/CT进行了配对比较。结果显示，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01对原发或复发肿瘤、淋巴结转移及其他转移灶的检出率与[¹⁸F]FDG相当，并在部分病灶中显示出更高的肿瘤-背景比。

值得关注的是，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01还检出了部分[¹⁸F]FDG未能发现的淋巴结转移和肝转移病灶，提示FAP靶向显像与葡萄糖代谢显像具有互补价值。

此外，在与[¹⁸F]FAPI-42的直接对比中，[¹⁸F]AlF-NOTA-GL01虽然病灶SUVmax相近，但在血池、肝脏和肌肉背景下均获得更高的肿瘤-背景比，提示其在降低生理背景、提高病灶显示清晰度方面具有潜在优势。

本研究的创新意义主要体现在以下几个方面：

第一，团队通过结构引导设计策略，对FAPI分子进行理性优化，使新探针兼具高亲水性、高结合亲和力和良好体内稳定性。

第二，该探针采用¹⁸F标记。相比部分依赖发生器制备的放射性核素，¹⁸F具有半衰期适中、可由回旋加速器批量生产、便于区域化配送等优势，更有利于未来临床推广。

第三，研究完成了从分子合成、体外评价、动物PET显像到首次人体应用的完整验证链条，体现了核医学分子探针研发从基础研究向临床转化推进的全过程。

第四，该探针显示出低肝胆背景和较高肿瘤-背景比，未来有望在腹部实体肿瘤、复发转移病灶评估以及肿瘤精准分期中发挥更大价值。

随着分子影像技术的发展，PET/CT已不再只是“发现肿瘤”的工具，而是逐渐成为肿瘤精准诊疗体系中的重要组成部分。新型FAP靶向探针不仅有助于提高肿瘤病灶检出能力，也可能为后续靶向治疗、疗效评价和个体化诊疗方案制定提供重要依据。

此次研究成果的发表，体现了团队在新型分子探针研发、核医学影像转化和肿瘤精准诊疗领域的持续探索以及与相关团队的协作能力。未来，团队将继续围绕重大临床需求，推动更多具有自主创新特色的核医学分子影像技术从实验室走向临床，为患者提供更加精准、高效、安全的诊疗服务。