诺西那生钠治疗脊柱侧凸脊髓性肌萎缩症患者的疗效及安全性研究

来源：《临床儿科杂志》

刘昕竹, 幸小东, 刘宇, 刘艳, 蒋文高, 张健, 杨军林. 诺西那生钠治疗脊柱侧凸脊髓性肌萎缩症患者的疗效及安全性研究 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(10): 727-733 DOI:10.12372/jcp.2025. 24e1128

LIU Xinzhu, XING Xiaodong, LIU Yu, LIU Yan, JIANG Wengao, ZHANG Jian, YANG Junlin. Efficacy and safety of nusinersen in spinal muscular atrophy patients with scoliosis[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(10): 727-733 DOI:10.12372/jcp.2025.24e1128

本文作者： 刘昕竹 1 幸小东 1 刘 宇 2 刘 艳 1 蒋文高 3 张 健 1 杨军林 2

作者单位： 上海交通大学医学院附属新华医院 1. 临床药学部，2. 脊柱中心（上海 200092）；3. 重庆医科大学药学院（重庆 400016）

摘要： 目的 探究诺西那生钠在合并脊柱侧凸脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）患者中的疗效及安全性。方法 回顾性分析 2022 年 1 月至 2024 年 6 月脊柱中心规律接受诺西那生钠治疗的脊柱侧凸 SMA 患者的临床资料，包括电子病历系统采集的基本信息、手术史、影像学检查等。随访期间，选用患者上肢模块修订版评分（RULM）、汉默史密斯功能性运动量表扩展版（HFMSE）和脊髓性肌萎缩症独立量表-上肢模块（SMAIS-ULM）三种量表对患者进行评估，并与治疗前基线数据比较。结果 共 22 例 SMA 患者被纳入分析，中位年龄 13.2 ( 9.8～21.8) 岁，近半数患者（41%）独坐不能，治疗前 Cobb 角 101.0 (42.3～121.3) 度，其中 17 例患者（77.3%）在随访期内接受了脊柱侧凸矫正手术，中位随访时间 22 (13～26) 月。经诺西那生钠治疗后，患者 RULM 评分提升（P<0.001），18 例患者（81.8%）的运动功能得到具临床意义的改善。此外，患者及照护者的 SMAIS-ULM 评分也有提升。治疗过程中，13 例患者（59.1%）报告了头晕、恶心、鞘注部位疼痛等不良反应，另有 2 例出现腹泻、脱发。结论 诺西那生钠能改善合并脊柱侧凸 SMA 患者的上肢运动功能并提高其生活自理独立性，该效果独立于手术影响，且安全性良好。

关键词：脊髓性肌萎缩症；诺西那生钠；脊柱侧凸

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种致残致死性的神经肌肉遗传病，主要由 5 号染色体长臂上接近端粒侧的运动神经元存活基因（survival motor neuron，SMN1；OMIM# 600354）纯合缺失引起 [1]。由该基因编码的 SMN 蛋白绝对缺乏会引发脊髓前角α运动神经元变性，导致肌肉萎缩和运动障碍 [2]。随着病情进展，患者常出现脊柱侧弯、后凸等畸形 [3]。脊柱侧凸（Cobb 角 ≥ 10°）是 SMA 常见的并发症，研究显示，几乎所有的 II 型及丧失行走能力的Ⅲ型 SMA 患者最终都会发生脊柱侧凸 [4]。一旦 SMA 患者失去行走能力成为轮椅依赖者，脊柱侧凸和盆骨倾斜就会迅速恶化。通常，当患者的脊柱侧凸角度小于 50°且呈现出缓慢疾病进展时会实施保守治疗；而当脊柱侧凸角度大于 50°且进展明显时，则需尽早接受手术治疗 [3]。诺西那生钠作为首个获批治疗 SMA 的药物，在改善患者运动功能上成效显著 [5]。然而，现有针对合并脊柱侧凸 SMA 患者的诺西那生钠疗效及安全性的研究较少 [6]。这部分患者疾病进展快、病情复杂且治疗难度大，亟待更多的关注和研究。因此，本文报告我院脊柱中心 SMA 患者的临床资料，结合运动功能量表评估结果，综合分析诺西那生钠在脊柱侧凸专病队列中的疗效和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集 2022 年 1 月至 2024 年 6 月就诊于新华医院脊柱中心的 SMA 患者资料。纳入标准：①经基因检测确诊的 5qSMA 患者，同时伴有脊柱侧凸（Cobb 角 ≥ 10°）；②规律接受诺西那生钠治疗；③患者或监护人签署知情同意书。排除标准：①伴有其他慢性疾病或肝肾功能不全等；②不能耐受腰椎穿刺术；③未规律给药；④合并使用其他疾病修正治疗。通过医院电子病历系统采集患者的基本信息（包括性别、年龄、体质指数、发病时间、病程、疾病分型）、手术史、影像学检查（如 Cobb 角）和随访记录等。

1.2 基因检测

患者外周血经商品化磁珠提取试剂盒（天隆科技）处理提取基因组 DNA，使用多重连接依赖式探针扩增（MLPA）试剂盒（MRC-P060-B2）定量 SMN 基因，通过最终比值确定拷贝数。拷贝数杂合缺失且临床疑似复合杂合突变的个体通过测序手段明确诊断。

1.3 治疗方案

诺西那生钠注射液单剂量 12 mg（5 mL）经腰椎穿刺鞘内给药：患者侧卧位，取腰 4、5 间隙为穿刺点，引流出与诺西那生钠等量的脑脊液，缓慢注入药物后局部加压包扎、去枕平卧 4～6 h。于诺西那生钠首次给药后第 14 天、第 28 天和第 63 天再次给药，完成共 4 次的负荷剂量，此后每 4 个月给药一次，给药方式同前。

1.4 疗效评估及不良反应监护

为准确评估治疗后的运动功能变化，视患者疾病严重程度选用运动功能量表。对于 2 岁以上可独坐的 SMA 患者，采用汉默史密斯功能性运动量表扩展版（Hammersmith Functional Motor Scale Expanded，HFMSE）评估全身运动功能 [7]；部分脊柱侧凸患者因躯干及下肢功能显著受限，HFMSE 量表存在地板效应，难以灵敏捕捉患者细微的运动功能变化，因此采用上肢模块修订版（Revised Upper Limb Module，RULM）[8] 和用于评估日常生活独立性的脊髓性肌萎缩症独立量表-上肢模块（Spinal muscular Atrophy Independence Scale – Upper Limb Module，SMAIS-ULM）[9]；2 岁以下或运动功能极度受限的患者选用费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders，CHOP-INTEND）量表 [10] 作为补充。CHOP-INTEND 评分增加 ≥ 4 分、HFMSE 评分增加 ≥ 3 分或 RULM 评分上升 ≥ 2 分通常被视为具有临床意义的改善 [11]。运动功能评估遵循诺西那生钠的标准化给药方案设计随访，每次评估于当次鞘注给药前（药物谷浓度）进行，以排除药物即时效应干扰。基线评估在诺西那生钠首次给药前完成，作为治疗前的功能状态基准，以随访期内末次随访时的运动功能作为治疗后评估结果。所有受试者均完成至少 2 次随访评估（基线+1 次随访）。

此外，鞘注给药前后监测患者的临床表现和实验室指标，并于患者再次入院时行床旁问诊，记录不良事件/反应的发生情况。给药间隔期间，以线上随访的方式收集患者或照护者的主观报告。

1.5 统计学分析

使用 SPSS 29.0 统计软件进行数据分析，GraphPad Prism 10 用于图形绘制。计数资料以 n(%) 表示，计量资料以 M(P25～P75) 表示。由于样本量小，采用夏皮洛-威尔克检验法进行正态性检验。根据配对样本（治疗前后运动量表评分）差值正态分布与否，分别采用配对样本 t 检验或 Wilcoxon 符号秩和检验进行比较。两组和三组及以上独立样本间的比较分别采用 Mann-Whitney U 检验和 Kruskal-Wallis 检验。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息

本研究共 22 例患者被纳入分析，中位年龄 13.2 (9.8～21.8) 岁，其中Ⅰ型 4 例，Ⅱ型 12 例，Ⅲ型 6 例；男性 8 例，女性 14 例。患者的中位随访时间 22 (13～26) 月，基线时，11 例患者可独坐，2 例患者可独走，但运动功能均较同龄人差，剩下 9 例患者独坐不能，需佩戴支具。遗传检测发现 1 例患者为复合杂合突变基因型（[0+1d]），测序结果表明其 SMN1 基因 6 号外显子上携带有 c.815A>G（p.Tyr272Cys）的错义突变；其余患者均为 SMN1 的纯合缺失变异。所有患者都伴有不同程度的脊柱侧凸，中位 Cobb 角 101.0 ( 42.3～121.3) 度，其中 17 例（77.3%）在随访期内接受了脊柱侧凸矫正手术，见表 1。

2.2 运动功能评估

随访期内，队列中共有 18 例患者（81.8%）经诺西那生钠治疗后运动功能改善具临床意义，其中大多数源自 RULM 评分的增加。1 例接受 CHOP-INTEND 评估和 3 例接受 HFMSE 评估的患者也达到了临床改善的标准。最终，仅 1 例Ⅰ型和 1 例Ⅲ型 SMA 患者同时满足了 HFMSE 和 RULM 的改善标准。

2.2.1 CHOP-INTEND 和 HFMSE 评分 队列中唯一接受 CHOP-INTEND 评估的Ⅰ型 SMA 患儿（2 拷贝 SMN2）3 月龄发病，5 月龄接受首剂诺西那生钠治疗。尽管随访期间 CHOP-INTEND 评分增加，该患儿末次评估时（第 7 针鞘注前）仍独坐不能。3 例患者的 HFMSE 评分升高大于 3 分，改善集中在直腿坐，双手摸头，翻身和髋屈曲等项目。

2.2.2 RULM 评分 21 例患者在随访期间接受了 RULM 量表评估。基线时，患者 RULM 评分的中位数为 18.0 ( 4.0～22.5) 分，各分型患者评分间没有统计学差异（H= 1.14，df= 2，P= 0.565），但轻中度脊柱侧凸患者（Cobb 角<45°，n= 5）的初始评分优于重度、极重度脊柱侧凸患者（Cobb 角>45°，n= 16）（U= 8.0，Z= 2.65，P= 0.008），同时独坐患者（n= 13）相较于不能独坐患者（n= 8）的分值更高（U= 17.0，Z= 2.55，P= 0.011）。经诺西那生钠治疗后，患者 RULM 评分升高（t= 4.58，P<0.001 ；图 1A）。亚组分析发现，轻中度脊柱侧凸患者与（极）重度脊柱侧凸患者的评分均有提升（t= 3.88，P= 0.018；t= 3.51，P= 0.003），且前者评分仍高于后者（U= 8.5，Z= 2.61，P= 0.009），详见图 1B；独坐患者与不能独坐患者的评分均有所改善（Z= 2.45，P= 0.014；t= 2.63，P= 0.034），且独坐患者组评分依然更高（U= 14.5，Z= 2.72，P= 0.006），见图 1C。手术患者（n= 17）与未手术患者（n= 4）治疗前后 RULM 评分的变化幅度（ΔRULM）无显著差别（U= 25.5，Z= 0.77，P= 0.442）；未手术组所有患者 RULM 评分均达到了具临床意义的改善（t= 4.98，P= 0.016）。随访期内，共 16 例患者（72.6%）的 RULM 评分增加大于 2 分，达到临床意义上的改善。

2.2.3 SMAIS-ULM 评分 5 例患者在基线时不足 12 岁，故仅采集了照护者版本问卷。16 例 SMA 患者及其照护者的问卷均有效采集，基线中位分数分别为 19.0 (12.5～27.3) 和 18 (10～20)，两版本间的评分没有统计学差异（U= 107.5，Z= 0.77，P= 0.439）。亚组分析表明，照护者版本中Ⅲ型患者（n= 6）的初始评分优于Ⅰ型患者（n= 3）（U= 0.5，Z= 2.21，P= 0.027）；轻中度脊柱侧凸患者（n= 5）初始评分优于重度和极重度脊柱侧凸患者（n= 16）（U= 15.0，Z= 2.07，P= 0.038）；独坐患者（n= 13）相较于不能独坐患者（n= 8）的评分更高（U= 21.0，Z= 2.26，P= 0.024）。经诺西那生钠治疗后，患者（n= 16）及照护者（n= 21）的 SMAIS-ULM 问卷中位得分为 21.5(12.3～25.5) 和 19.5(11.3～21.8)，见图 2。照护者版本轻中度脊柱侧凸患者评分仍高于重度、极重度脊柱侧凸患者（U= 8.0，Z=-2.65，P= 0.008）；独坐患者相较得分也更高（U= 16.0；Z= 2.61；P= 0.009）。手术患者（n= 17）与未手术患者（n= 4）治疗前后照护者评分的变化幅度无显著差别（U= 24.5，Z= 0.86，P= 0.388）。

2.3 不良反应监测

本研究随访期间共记录不良反应 23 人次，涉及 13 例患者（59.1%）。主要表现为头晕、头痛、恶心、呕吐及鞘注部位疼痛，多发生在鞘注当天或次日，持续数小时至 2 天不等，程度为轻中度，且多能自行缓解，时序关系分析提示与鞘注操作相关。此外，1 例Ⅲ型患者首次鞘注后次日出现腹泻，每日排便 3～5 次，经蒙脱石散治疗后缓解，后续治疗过程中未再出现类似症状；另 1 例成年Ⅲ型患者于第三次鞘注约 2 周后出现轻微脱发，治疗期间未使用其他药物，后自行缓解，考虑与诺西那生钠治疗相关，后续未再发生类似情况。

3 讨论

SMA 作为一种致残、致死风险极高的神经肌肉遗传病，严重威胁患者生命健康与生活质量，而脊柱侧凸作为其常见并发症，进一步加剧了病情复杂性与治疗难度 [3]。本研究共纳入 22 例伴有脊柱侧凸的 SMA 患者，其中 17 例在随访期内接受了脊柱矫正手术，为 SMA 合并脊柱侧凸的专病队列。与基线相比，81.8% 的患者经诺西那生钠治疗后运动功能改善具临床意义。纵向随访期内，患者的 RULM 评分提升明显，其中 16 例患者至少一侧的 RULM 评分上升了 2 分。此外，患者及照护者 SMAIS 评分也有升高。研究结果表明诺西那生钠不仅有效增强了 SMA 患者的上肢运动机能，还在提升患者日常生活独立性方面发挥了积极作用。本研究通过分析诺西那生钠在这类特殊 SMA 患者群体中的疗效和安全性，可为医务工作者提供临床参考，助力准确预估患者后续病情发展态势，制定长期照护规划。

在 SMA 的临床管理中，运动功能量表间的合理搭配至关重要。例如，HFMSE 适用于整体运动功能评估，但应用于非行走或独坐不能的患者时存在局限：本研究中 10 例独坐患者由于肢体活动严重受限，HFMSE 评分出现地板效应，致使评估结果难以捕捉到患者运动功能的细微变化 [12]。RULM 量表优势在于关注患者在特定时间点（如诺西那生钠给药前）或特定任务中（如撕纸）的表现，不过其较难反映运动功能的动态变化 [8]。SMAIS 作为新近研发的自理生活能力量表，其独特之处在于聚焦患者过去 7 天日常活动的被协助程度，巧妙地兼顾了患者及其照护者双方视角，可敏锐捕捉到上肢运动功能的动态变化 [13]。一项正在进行的多中心对照试验（NCT02908685）发现，利司扑兰治疗组的 SMAIS 评分在 1 年内上升了 1.65，而安慰剂组却下降了 0.91[14]；另一项利司扑兰开放标签试验（NCT03032172）中 SMAIS 较基线分数也上升了 1.90[15]。本研究中，SMAIS 评分同样呈现小幅上升态势，佐证了诺西那生钠能够在一定程度上提升脊柱侧凸 SMA 患者的生活自理独立性。不过，部分患者在洗澡、个人卫生、穿衣等条目上评分偏低，提示独立性较差，仍需适度的照护支持。除能反映上肢运动功能外，SMAIS 量表在捕捉不同分型 SMA 患者间运功功能的细微变化时，似乎比 RULM 量表具备更高的灵敏度（Ⅲ型患者的初始照护者评分优于Ⅰ型患者）。值得留意的是，尽管差异未达统计学意义上的显著水平，患者和照护者间的 SMAIS 评分并非完全一致（图 2），这可能源于双方观察角度不同、主观感受的落差，或是情感因素的干扰。现有的运动功能量表均具潜在主观性，故存在引入评估偏倚的风险。近年来，新的评价指标如生物标志物、人工智能等在运动评估领域展现出非凡潜力，有望突破传统量表应用的诸多局限 [2]。

值得注意的是，本研究中的复合杂合突变患者表现出典型的近端肌无力，下肢症状显著。其运动发育里程碑最高仅达到站立水平、无法独立行走，双上肢提物困难，基线 RULM 评分为 28，经诺西那生钠治疗后略有升高，与队列中其他 SMN1 基因纯合缺失患者无明显差异 [16]。少数患者治疗后应答不佳，考虑其神经退行病变超过了临床阈值，过度的神经元损失使得诺西那生钠干预疗效差 [17]。此外，研究表明 SMA 疾病分型、SMN2 拷贝数、康复管理、疾病持续时间等也有可能影响诺西那生钠的疗效 [18-19]。尽管本研究中部分评价量表未能捕捉到有益改善，但治疗期间这些患者的病情始终维持稳定、未进一步恶化，且相当一部分患者都曾报告过诸如疲惫感减轻、耐力增加等细微改善。目前上市的疾病修正治疗药物均旨在增加体内的 SMN 蛋白量，因此增大剂量或联合治疗对于这类神经元损失过多的患者的作用可能有限 [16]。而 SMN+治疗策略（即 SMN 依赖性药物+SMN 非依赖性药物）同时针对病因和症状，对于单药应答不佳的患者或许能产生额外获益 [20]。新兴的肌肉靶向疗法正在积极开发中，预计在不久后进入临床 [21]。除药物干预外，骨科、呼吸、营养、康复、心理医学等多学科管理对于 SMA 患者的病情控制也非常关键。

对于伴有严重脊柱畸形或是经历过复杂脊柱手术的患者来说，诺西那生钠的鞘内注射困难重重。一项研究发现，120 例受试患者里，有 24 例因脊柱严重变形，首次注射尝试就遭遇失败 [22]。倘若患者需接受脊柱畸形手术干预，那么提前构建一个安全、可靠的鞘内注射通路十分关键 [23-25]。此外，一些学者介绍了皮下留置鞘内导管的应用方法，借助该方式，诺西那生钠便能在门诊实现稳定给药 [26]。本研究中的手术患者通过术中预先设置穿刺路径，所有患者均可耐受诺西那生钠鞘内给药，安全性良好。

本研究仍存在一些局限：单中心回顾性研究；尽管手术与未手术亚组治疗前后的运动评分变化幅度无明显差异，但手术操作对患者坐姿平衡、上肢使用等方面的改善可能会间接促进评分提升；病例数量少、随访时间较短，许多指标缺乏连续的随访数据。因此，未来需要更大临床规模、具非手术对照的多中心研究进一步验证诺西那生钠的疗效和安全性。

综上所述，诺西那生钠给药安全，患者耐受性良好、运功功能量表应答率高。对于运动功能受限明显的 SMA 患者，SMAIS 等反应日常活动能力的量表可深入解析各亚组特征、用作综合评估的补充，提高评估的全面性和结果的可靠性。随着多学科管理的推广和疾病修正治疗药物的应用，此类患者的预后及生存期有望得到进一步改善。