肺出血后表面活性物质补充对胎龄小于 34 周早产儿临床预后的改善效用

来源：《临床儿科杂志》

刘云, 潘晶晶, 沈金鑫, 邹芸苏, 程锐, 封云, 杨洋. 肺出血后表面活性物质补充对胎龄<34 周早产儿临床预后的改善效用 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(9): 652-660 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0126

LIU Yun, PAN Jingjing, SHEN Jinxin, ZOU Yunsu, CHENG Rui, FENG Yun, YANG Yang. Therapeutic efficacy of surfactant supplementation after pulmonary hemorrhage in improving clinical outcomes of preterm infants with gestational age <34 weeks[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(9): 652-660 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0126

本文作者： 刘 云 1 潘晶晶 2 沈金鑫 1 邹芸苏 1 程 锐 1 封 云 1 杨 洋 1

作者单位：1. 南京医科大学附属儿童医院新生儿科（江苏南京 210008）；2. 南京医科大学第一附属医院/江苏省妇幼保健院新生儿科（江苏南京 210000）

摘要：目的 外源性肺表面活性物质（PS）给药是否可以延长早产儿肺出血后的存活时间，目前尚缺乏足够的证据。本研究旨在评估肺出血后给予表面活性物质对早产儿生存预后的影响。方法 研究对象为 2017 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间入院的胎龄（GA）<34 周早产儿，住院期间罹患有肺出血。肺出血发生后经父母同意将于出血稳定期后额外给予患儿一剂 PS 治疗，给药时间为肺出血发生后 2～4 小时。因此，根据医院信息系统的记录，参与者回顾性地被分为肺出血后 PS 给药组（n= 16）和肺出血后非 PS 给药组（n= 40）。结果 肺出血后 PS 给药组新生儿动脉血气数值更佳。此外，PS 给药组咖啡因持续用药时间和有创通气持续时间更长（P<0.05）。组间比较显示肺出血后应用 PS 可以降低 72 小时及 168 小时内的短期全因死亡率（P<0.05），但对于 702 小时内及完整住院期间的全因死亡率，两组比较无显著差异。考虑生存时间应用生存曲线 Log-rank 检验显示肺出血后应用 PS 可以降低 72 小时内、168 小时内和完整住院期间内的死亡风险（P<0.05），但对 702 小时内的死亡风险除外。而 Breslow 检验则显示肺出血后应用 PS 可以显著延长肺出血后 72 小时至出院的生存时间（P<0.05）。结论 GA<34 周早产儿肺出血后给予 PS 可能具有潜在的获益，但是尚需要进一步临床研究以探索该治疗方式是否能够改善此类患儿的远期结局。

关键词：肺出血；预后；死亡率；肺表面活性物质；机械通气

早产儿相对脆弱，需要在新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）进行持续监测和护理。由于肺部发育不成熟，胎龄较小的新生儿更容易发生肺出血和其他呼吸道疾病而需要有创机械通气治疗 [1-3]。其中，相当一部分早产儿肺出血后会出现继发性呼吸衰竭、代谢性酸中毒、严重脑室出血（intraventricular hemorrhage，IVH）以及死亡 [4]。

肺出血是由肺毛细血管应力衰竭引起的出血性水肿，与肺过度扩张、肺泡保护性表面张力不足和肺毛细血管壁脆弱有关 [5]。作为一种典型的急性肺损伤，肺出血可导致急性肺泡通气功能障碍和内源性表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）耗竭 [6]。因此，外源性 PS 替代有希望改善肺泡氧合并降低随后因肺出血而导致的死亡率。迄今，国内外不少中心已尝试在肺出血后给予 PS 治疗，但绝大多数为个例经验。Barnes 等 [7] 的一项系统综述，五项使用 PS 作为肺出血主要治疗的研究均有效改善了氧合指数并预防了肺出血的复发。而一项前瞻性随机对照研究发现，两组新生儿分别接受两种天然 PS 之一（poractant α或 beractant；每组 21 例），在改善肺出血后的氧合及呼吸机参数方面同样有效 [8]。Amizuka[9] 开展了一项回顾性病例分析（n= 26），在肺出血发生后（3.0±1.3）h 给予 PS，其中 82% 的病例对外源性 PS 表现出良好反应（即 PS 给药后 1 小时的通气指数小于 0.047），而且无死亡病例发生。因此，基于上述研究，给予 PS 似乎对发生肺出血后的早产儿有益。此外，外源性 PS 给药是否可以延长早产儿肺出血后的存活时间，目前还缺乏足够的证据 [10]。基于上述情况，我们进行了此项回顾性研究，以进一步探究肺出血后给予 PS 是否可以延长胎龄（gestational age，GA）<34 周的早产儿住院期间的存活时间。

1  对象和方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，研究对象为 2017 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日在南京医科大学附属儿童医院新生儿重症监护室（三级新生儿重症监护病房）住院过程中发生有肺出血的早产儿（GA<34 周）。排除病例报告表中信息不完整的新生儿、住院期间患有严重遗传代谢性疾病（如有机酸血症、高氨血症）和严重先天性畸形（如先天性颅脑畸形、复杂型先天性心脏病、先天性膈疝）的新生儿。

诊断标准：除了胸部 X 线片上的多小叶浸润外，肺出血定义为与临床症状恶化相关的气管内导管内新鲜出血（出血量 0.5 mL 以上），包括通气支持需求增加，吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）比基线增加 30% 以上，或血细胞比容急性下降 10% 以上 [5,11]。呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）根据《欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南》诊断 [12]。根据纠正胎龄 36 周时的氧气和通气需求对支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）进行分级（NHLBI/NICHD 2001 标准）[13-14]。坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）根据 Bell 标准进行分类 [15]。IVH 根据 Papile LA 1978 和 Volpe JJ 2008 报道的文献进行分级 [16-17]。败血症根据中国新生儿败血症诊断和治疗共识定义 [18]。早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）的定义则基于国际早产儿视网膜病变分类委员会发表的论文 [19]。

暴露和分组：PS 通常用于 RDS 的常规替代治疗。而在肺出血发生处于稳定期后，主治医师会再次咨询父母并征求其意见（即同意或拒绝肺出血后的 PS 治疗）。随后，回顾性的将肺出血早产儿分为肺出血后给予 PS 组和肺出血后未给 PS 组两组。因此，暴露因素是患儿是否在肺出血后 6 小时内接受 PS 治疗。

主要结局：住院期间肺出血后的全因死亡率和存活时间的差异。死亡率设置为出生 72 h 内、168 h 内及 702 h 内三个时间点进行分别评估，其中 702 h 为 PS 应用组最后一例病患死亡事件发生时间。次要结局为两组住院期间 BPD、IVH（≥Ⅲ级）、NEC（≥Ⅱ级）、ROP 和住院时间的组间差异。

1.2 临床数据和方法

所有患儿的数据由两名医务人员收集，并由第三人通过医院信息系统进行核实。临床数据包括母亲高血压、母亲糖尿病、产前糖皮质激素、羊水浑浊、多胎妊娠、出生体重、胎龄、性别、分娩方式、Apgar 评分、出生体温、动脉血气、有创和无创机械通气、咖啡因和 PS 的使用、RDS、药物和手术治疗的动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、败血症、NEC（≥Ⅱ期）、IVH（≥Ⅲ级）、BPD、临床结局等。

RDS 及肺出血的 PS 给药：本监护室使用的 PS 是 CUROSURF®，一种由 Chiesi 公司生产的猪来源的天然衍生表面活性剂。出生后 RDS 患者，呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）>6 cmH2O 且 FiO2> 30% 的患儿将接受 PS 补充 [12]。生后首次剂量为每公斤体重 200 mg。如果有证据表明呼吸窘迫进展，例如持续需要高浓度氧气吸入（氧合指数> 8），并且排除了其他问题（如气胸），则考虑进行第二次或第三次 PS 治疗 [12]。后续的给药剂量为每次每公斤体重 100 mg。

当肺出血发生时，通过密闭式吸痰管迅速清理气道，然后采取有效的通气策略和积极的液体复苏。待肺出血发生后 2～4 小时（出血稳定期）给予一剂 PS，给药剂量同样是 100 mg/kg，由气管插管给药一次，给药后 6 小时内不常规清理气道 [7-9]。肺出血后 PS 使用前已获得父母对外源性表面活性物质给药的知情同意。

咖啡因给药：早产儿咖啡因的使用基于《欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南》[12]。即出生后给予负荷剂量为 20 mg/kg，随后每天给予 10 mg/kg 维持 [12]。

产后复苏：产后复苏按照中国新生儿复苏指南 [20] 进行。出生后，新生儿给予温暖的面罩正压通气，由 T 组合或复苏囊提供呼吸支持。是否需要进一步气管插管由产房的新生儿医师决定 [20]。如果面罩正压通气无效或进行胸外按压，则需要给予气管插管。复苏后，患儿被转移到新生儿重症监护室，由值班医师进行进一步评估，采用有创或无创通气。

辅助通气治疗：在新生儿重症监护室住院期间，由主治医师决定何时采用有创通气 [ 同步间歇强制通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）、同步间歇正压通气（synchronized intermittent positive pressure ventilation，SIPPV）、高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）]、拔管和无创通气 [ 经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）、经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）和经鼻高流量通气（high flow nasal cannula，HFNC）]。气管插管的适应证按以下标准评估 [21]：①反复呼吸暂停；②严重呼吸困难；③动脉血气氧分压（partial pressure ofoxygen，PaO2）<50～60 mmHg；④动脉血气二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）>60 mmHg，伴有持续性酸中毒。

1.3 统计学分析

采用 R 软件 4.3.1 版本进行数据分析。服从正态分布的定量数据以均值和标准差表示。使用 t 或 t'检验对两组进行比较。对于偏态分布数据，以中位数和四分位数范围表示。使用曼-惠特尼检验进行比较。在定性数据方面，进行了 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验。另外，绘制累积生存曲线并进行生存分析（含 Log-rank 检验及 Breslow 检验）对组间生存时间进行比较。本研究取 P<0.05 为有统计学意义。

2  结果

2.1 围产特征比较结果

从 2017 年 1 月 1 日到 2022 年 12 月 31 日，857 例 GA<34 周早产儿（包括 66 例肺出血新生儿）在我院新生儿重症监护室住院。根据纳入和排除标准进行筛查后，66 例肺出血新生儿中 56 例被纳入随后的研究，其中肺出血后给予 PS 组 16 例，未给 PS 组 40 例（图 1）。两组之间的比较显示围产期资料无显著差异（P>0.05）。见表 1。

2.2 主要诊断、治疗、辅检比较结果

PS 给药组血气分析优于非 PS 给药组，PS 给药组咖啡因用药时间和有创通气时间均长于未给 PS 组（P<0.05）。两组在主要疾病诊断、呼吸机参数和其他实验室检查方面没有显著差异（P> 0.05）。（表 2）

对于临床主要出院诊断，肺出血后应用 PS 与未应用组间无显著差异（P>0.05），见表 3。

2.3 死亡风险比较结果

对于所有纳入患儿，肺出血后应用 PS 可以延长生存时间、降低肺出血后 72 小时及 7 天内全因死亡率，但对于 702 小时内及完整住院期间的全因死亡率，两组比较无显著差异（P> 0.05），见表 4。考虑生存时间进而开展生存分析，由生存曲线显示 72 小时内 Log-rank 检验 P= 0.011、168 小时内 P= 0.026、702 小时内 P= 0.050、完整住院期间内 P= 0.039（图 2）。Breslow 检验则显示 72 小时内 χ2 = 7.4、P= 0.006，168 小时内 χ2 = 6.5、P= 0.011，702 小时内 χ2 = 5.9、P= 0.015，完整住院期间内 χ2 = 6.2、P= 0.013，显示应用 PS 可以延长肺出血患儿从出血后 72 小时至出院期间的生存时间。

3 讨论

肺出血在新生儿中的发病率为每 1000 活产 1～12 例，而由于胎龄较小、出生体重较低和肺部发育不成熟，早产儿相较容易发生肺出血。本病最常见于生后最初几天 [22]，根据不同中心的报告，极低出生体重儿的发病率从 0.5% 到 11.0% 不等，而病死率则高达 50%～82%[6,23]。

关于 PS 和肺出血的关系，近年来颇有争议，有研究表明肺出血的发生似乎与 RDS 患儿应用 PS 替代治疗有关。在一项 meta 分析中（包含 7 篇使用合成 PS 的安慰剂对照研究和 4 篇使用动物源性 PS 作为预防或治疗 RDS 的对照研究），结果显示 PS 治疗与肺出血发生有关（HR= 1.47；95%CI：1.05～2.07），表明使用 PS 会增加肺出血的发生风险 [24]。即便如此，在我们看来，该 meta 分析结论仍然存在疑问。因为肺出血大多发生在早产儿中，尤其是极早产儿（此处指 GA<28 周）。这些新生儿通常患有严重的 RDS（Ⅲ级或Ⅳ级），而这也是肺出血的重要危险因素。因此，在某种程度上，肺出血是由严重的 RDS 病变引起的，而不是 PS 替代治疗本身。在之前的研究中，纳入了 225 例极低出生体重儿（肺出血组 35 例，非肺出血组 190 例）发现，肺出血组和非肺出血组在出生后使用 PS 方面并没有差异 [25]。因此，PS 替代治疗仍然是安全有效的，并已在全球范围内广泛用于 RDS 替代治疗。

截至目前，对于早产儿肺出血的治疗尚未达成共识。大多数研究报告了以维持气道通畅、呼吸和循环稳定为中心的常规治疗，包括气管内吸引清理、机械通气、镇痛和镇静药物、成分血液输注治疗等。由于肺出血是一种出血性肺水肿，可能会导致肺泡表面张力不足，形成肺泡萎陷 [5]。因此，肺出血后给予 PS 有利于通过调节肺泡表面张力来改善预后。

Aziz 等 [10] 开展了 meta 分析，但未能得出结论，因为作者未检索到 PS 在肺出血中治疗作用的随机或准随机对照研究。Pandit 等 [26] 曾进行过一次回顾性病例系列研究，其中肺出血和 PS 治疗之间的间隔为 10 小时（3.7 至 46.5 小时）。他们发现，平均氧合指数从 PS 给予前 0-3 小时的 24.6 下降到 PS 给予 3～6 小时后的 8.6（P<0.001）。Omansky 等 [27] 报告了另一个病例，涉及 1 例 37 周胎龄的男婴，出生后不久发生肺出血。研究表明两剂 PS 和辅助支持成功治疗了肺出血。此外，Yen 等 [11] 进行了一项回顾性队列研究，包括了 18 例患有肺出血的极低出生体重儿，患儿肺出血后 PS 治疗的平均时间为 1.2 小时（范围为 0.5 小时至 1.5 小时）。在 PS 治疗组（n= 4）中，与基线数据相比，肺出血后 2～4 小时的肺泡动脉氧差和氧合指数有显著改善，PS 治疗组的高氧需求持续时间（定义为 FiO2>40 %）也较短。

然而，上述所有研究均未报告肺出血后及 PS 用药后存活时间。在我们的研究中，显示 PS 给药组的新生儿在肺出血 6 小时和 24 小时后血气分析表现出更好的 pH 值、PaO2、PaCO2 和 BE 值（表 2）。从单点死亡率来看，本研究发现 PS 应用可以改善肺出血后 72 小时及 7 天内的短期生存率，但并未发现 PS 应用组和未应用组院内 702 小时及总生存率存在差异。考虑是因为：①PS 延长了肺出血患儿生存时间，但是由于肺出血往往易合并有严重颅内出血、多脏器功能衰竭、休克等并发症，患儿后期可因这些并发症而死亡或放弃治疗，故使得 PS 应用与不应用两组院内生存率似无明显差异。但由于本研究为回顾性设计，时间跨度大，家属放弃的直接原因已难追述，后期开展前瞻性研究可进一步明确；②本研究 PS 应用组院内总死亡率为 43.75%（7/16），实际低于 PS 未应用组 67.50%（27/40），同时 702 小时内死亡率把握度较低（表 4），这或是由于样本量较小的缘故，方未显出统计学差异。除单点生存率外还需进一步考虑生存时间，开展生存分析发现虽然 Log-rank 检验并没有在所有时间点表现出统计学差异，但 Breslow 检验则显示 PS 应用可以显著改善肺出血患儿从出血后 72 小时至出院期间的生存时间。而本研究所取的均为反映早期结局的时间点，因而 Breslow 检验相较 Log-rank 检验更为高效，结果也更为可信。研究还发现，PS 给药组的新生儿应用咖啡因和有创通气的时间比非 PS 给药的新生儿也更长（表 2），考虑这主要是由于 PS 治疗显著延长了生存时间，因此咖啡因和机械通气在存活新生儿中应用时间相对更长。

由于回顾性研究设计，住院期间详细的呼吸机参数（如平均气道压、呼出潮气量）、凝血功能和心脏血流动力学参数未能获得，这些因素对于肺出血的预后判断有一定影响。此外，由于肺出血不是一种常见、多发疾病，因此不同的研究采用的肺出血诊断标准不尽相同，因此还需进一步规范诊断。另外，本研究不同患儿肺出血程度或不尽相同，这一定程度上影响了两组间的均衡性，由于迄今还没有肺出血的程度分级标准，因此没有针对肺出血程度作亚组分析。本研究的样本量相对较小，尤其选择接受 PS 替代治疗的患儿数目较少，这或许与监护人以及主管医师的用药顾虑有关，因此存在一定选择偏倚，另外，单中心研究可能无法代表不同地区、不同医疗水平下的情况，同时回顾性研究依赖现有记录，可能存在数据缺失或不准确的问题。这在一定程度上影响了结果和结论的可靠性。故未来设计更好的前瞻性、多中心、大样本研究仍然是必要的，并且可进一步采用多变量分析、逆概率加权、亚组分析、中介分析等手段探究诸多干扰因素的影响。

通过本单中心研究发现肺出血后给予 PS 可以降低住院期间的全因死亡率，延长 GA<34 周早产儿住院期间的生存时间，有助于改善其预后，但对于其远期效用，尚需要进一步扩大样本开展前瞻性研究加以明确。