儿童炎症性肠病的精准治疗研究与应用

来源：《临床儿科杂志》

贾双珍, 孔琰, 刘前超, 朱艾琳, 吴捷. 儿童炎症性肠病的精准治疗研究与应用 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(3): 226-232 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0499

JIA Shuangzhen, KONG Yan, LIU Qian-chao, ZHU Ailin, WU Jie. Application of precision therapy in pediatric inflammatory bowel disease[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(3): 226-232 DOI:10.12372/jcp. 2025.24e0499

本文作者：贾双珍  孔 琰  刘前超  朱艾琳  吴 捷

作者单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院消化科（北京 100045）

摘要：儿童炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎性疾病，其病因不明，发病机制复杂，目前在诊治方面仍然面临挑战。IBD 严重影响患儿的生长发育和生活质量，并可能对患儿的心理和社会行为产生不良影响，给社会带来巨大的经济负担。近年来，我国儿童 IBD 的发病率呈上升趋势，引起了儿科医师的高度重视。建立儿童 IBD 的精准治疗新模式成为国内外儿科医师和学者的目标。精准医学已被证明在肿瘤、新生儿遗传病的早期筛查与诊断等领域中发挥了重要作用，同时也为儿童 IBD 的治疗提供了新的方法和视角。本文就当前精准治疗在儿童 IBD 中的应用情况，阐明精准治疗在儿童 IBD 治疗中的作用。

关键词：炎症性肠病；精准医学；治疗策略；儿童

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组原因不明的非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn' s disease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和未定型 IBD（IBD unclassified，IBDU)。尽管 CD 和 UC 都属于 IBD 范畴，但它们在病理生理和临床特征上存在显著差异。CD 可累及整个消化道，表现为全层「裂隙样」溃疡，常伴有全身性症状，如生长迟缓、贫血和关节炎；而 UC 主要限于结肠，表现为连续性黏膜炎症，不涉及肠壁全层，全身症状较少 [1-2]。IBD 的炎症过程涉及多种细胞因子和免疫系统的复杂相互作用。促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-23（IL-23）等通过各自的信号通路引发并加剧炎症反应 [3-5]。此外，IBD 患者免疫细胞的异常活化和调节失衡也会引发炎症反应 [6-7]。遗传易感性在儿童 IBD 发病中的作用也备受关注，包括 NOD2、IL23R 和 ATG16L1 等基因变异显著增加了 IBD 的风险 [8-9]。环境因素，如地理位置、饮食习惯和抗生素使用，也对肠道微生物群的组成和功能产生深远影响，进而影响 IBD 的发生和进展 [10-11]。肠道微生物与宿主免疫系统之间的复杂相互作用，微生物群的组成变化可能导致免疫系统的失调，进而引发或加重 IBD[12]。

目前，IBD 的患病率和发病率都在上升，这将对全球健康和经济产生重要影响。在北美及欧洲国家进行的流行病学调查发现，儿童 UC 的发病率为（0.10～5.98）/10 万，儿童 CD 的发病率为（0.15～12.00）/10 万 [13-14]，同时，我国儿童 IBD 的发病率显著增长，从 2001 年的 0.5/100 万上升到 2010 年的 6.0/100 万 [15]。儿童的疾病表现和进展与成人不同，生长和发育需求增加了治疗的复杂性。传统的 IBD 治疗方法包括药物治疗、营养支持和手术干预，虽然在一定程度上缓解了症状，但存在显著的局限性，如不良反应大、个体差异明显、治疗效果不一以及依从性差等问题。近年来，精准医学在儿童 IBD 治疗中的应用引起了广泛关注。精准医学通过综合利用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组学数据，根据患儿的个体特征制定个性化治疗方案。精准医学不仅有助于提高治疗效果，减少不良反应，还能够优化疾病的预防和早期干预。对于儿童 IBD 患者，精准治疗的目标是通过基因检测、细胞因子分析和微生物组调控等手段，制定和实施个性化的治疗策略，从而显著改善患儿的生长发育和生活质量。本文综述了精准治疗在儿童 IBD 中的应用现状和前景，旨在阐明精准医学在这一领域的重要性，并探讨其未来发展方向 [16]。

1  基因组学在精准治疗中的应用

1.1 基因变异与治疗反应

在儿童 IBD 治疗中，基因变异显著影响治疗反应和药物代谢。NOD2 基因变异与 CD 的易感性密切相关，并影响患者对抗 TNF 类药物治疗的反应。ATG16L1 基因的变异也在 CD 患者中发现，与生物制剂治疗的反应相关。TPMT 和 NUDT15 基因的多态性在儿童 IBD 患者中影响硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤和 6 -巯基嘌呤）的代谢，这些基因变异导致药物代谢速率的不同，从而影响药物的有效性和毒性。携带 TPMT 低活性等位基因的患者需要调整药物剂量以避免严重的骨髓抑制 [17]。

1.2 基因检测技术在治疗中的应用

基因检测技术在儿童 IBD 精准治疗中发挥关键作用。通过全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序（NGS）技术，研究人员可以识别出与 IBD 相关的基因变异，并利用这些信息指导个体化治疗。例如，GWAS 研究发现了多个与 IBD 相关的风险基因位点，如 IL23R、JAK2 和 PTPN2，这些基因与免疫调节和炎症反应有关 [18]。在临床实践中，NGS 技术用于分析 IBD 患者的基因组，帮助识别影响治疗反应的基因变异。例如，通过 NGS 技术，研究人员可以检测出影响硫嘌呤代谢的 TPMT 和 NUDT15 基因变异，从而指导药物剂量调整，减少药物不良反应。此外，NGS 技术还用于检测 IBD 患者的 TNF 受体相关基因变异，以预测对抗 TNF 治疗的反应 [19]。

1.3 基因型指导的个体化治疗

基因型指导的个体化治疗是精准医学的核心理念之一。通过分析患者的基因型，临床医师可以选择最适合患者的治疗方案，从而提高治疗效果并减少不良反应。例如，针对携带特定基因变异的 IBD 患者，可以选择不同的治疗策略。携带 NOD2 变异的 CD 患者：这些患者对常规的抗 TNF 治疗反应较差，可以考虑使用其他生物制剂如维得利珠单抗 [20]。携带 TPMT 或 NUDT15 变异的患者：这些患者在使用硫嘌呤类药物时需要调整剂量以避免严重的骨髓抑制，通过基因检测可以精确指导剂量调整 [21]。携带 IL23R 基因变异的患者：可以考虑使用 IL-23 抑制剂作为治疗选择，这些药物在临床试验中显示出对特定基因型患者的良好疗效 [22]。通过基因型指导的个体化治疗，不仅可以提高治疗的有效性，还可以减少不必要的药物不良反应，从而改善患者的生活质量。

2  转录组学在精准治疗中的应用

转录组学研究通过分析细胞和组织中的 RNA 表达水平，揭示基因表达的动态变化及其在疾病中的角色。这一领域在精准治疗儿童 IBD 中具有重要应用，帮助识别新的治疗靶点，制定个性化治疗方案，提高治疗效果。

2.1 基因表达谱与治疗策略

基因表达谱分析通过高通量测序技术（如 RNA-Seq）揭示了 IBD 患者中上调和下调的基因。这些基因表达的差异为个体化治疗提供了科学依据。研究表明，在 CD 患者中，基因 NOD2 的表达水平显著上调，而在 UC 患者中，基因 IL23R 的表达水平较高 [16]。这些基因的表达变化提示我们可以针对特定基因开发新的治疗药物或调节现有药物的使用，以提高治疗效果。TREM1 基因在 IBD 患者的肠道炎症部位高度表达，其与炎症反应密切相关，通过抑制 TREM1 的表达可以有效减轻肠道炎症 [23]。此外，研究还发现，基因 GATA3 在 IBD 患者中的调控存在异常。GATA3 调控 Th2 细胞的分化和功能，通过调节 GATA3 的表达，可以平衡免疫反应，减轻 IBD 症状 [24]。

2.2 转录因子调控在治疗中的作用

转录因子是基因表达调控的关键，它们通过与 DNA 特定区域结合，激活或抑制基因的转录。IBD 患者中，多个转录因子的表达和活性发生异常，导致炎症反应的持续。研究发现，转录因子 NF-κB 在 IBD 患者中异常活跃，促进了多种促炎基因（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1β）的表达。通过抑制 NF-κB 的活性，可以减少炎症反应，从而缓解 IBD 的症状 [25]。另外，STAT3 转录因子在 IBD 中也表现出异常活性。STAT3 在多种免疫细胞中发挥重要作用，调控细胞的增殖和分化。研究显示，通过阻断 STAT3 信号通路，可以有效减轻肠道炎症 [26]。此外，研究还发现，HIF-1α在缺氧环境下的表达显著增加，与 IBD 的病理过程密切相关。通过调控 HIF-1α的表达，可以改善肠道的缺氧状态，减轻炎症反应 [27]。

3  蛋白质组学在精准治疗中的应用

3.1 治疗相关生物标志物的识别

蛋白质组学可以帮助我们发现和验证新的生物标志物，这些标志物可以用于 IBD 的早期诊断、疾病活动度评估和预测疾病进展。在 IBD 的研究中，已经发现了一些血清生物标志物，这些标志物的水平与疾病活动度有关，成为临床实践中的重要工具 [28]。C 反应蛋白（CRP）作为一种急性期反应蛋白，被广泛接受为 IBD 领域的通用炎症标志物。CRP 水平的升高通常与炎症反应有关，因此在 IBD 患者中，CRP 水平的升高可能反映疾病活动度的增加 [29]。粪便钙卫蛋白是一种白细胞衍生的蛋白质，其在肠道炎症中的浓度增加。因此，测量粪便钙卫蛋白的水平可以帮助评估 IBD 的活动度 [30]。血清淀粉样蛋白 A（SAA）是一种急性期反应蛋白，其在体内的浓度会在炎症反应期间迅速增加。在 IBD 患者中，SAA 水平的升高可能反映疾病活动度的增加 [31]。IL-6 和 IL-8 是两种重要的炎症相关细胞因子，其在体内的浓度会在炎症反应期间增加，在 IBD 患者中，IL-6 和 IL-8 的水平升高可能反映疾病活动度的增加 [32]。趋化因子-1 能够吸引嗜酸性粒细胞到炎症部位，在 IBD 患者中，趋化因子-1 的水平升高可能反映疾病活动度的增加 [33]。这些生物标志物的测量可以帮助医师更准确地评估疾病的活动度，从而更好地管理患者的治疗。

3.2 蛋白质相互作用网络在治疗中的应用

蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction，PPI）是理解细胞功能和疾病机制的重要工具。通过构建 PPI 网络，研究人员可以揭示蛋白质间的相互关系，从而发现潜在的治疗靶点。例如，通过蛋白质组学研究，发现了与 IBD 相关的关键信号通路，如 NF-κB 和 JAK-STAT 通路 [34]。这些通路中的蛋白质可以作为靶点，通过药物干预来调节炎症反应，从而达到治疗效果。一项研究利用蛋白质组学技术分析了儿童 CD 患者的蛋白质表达，识别出反映中性粒细胞活性、黏膜损伤和组织纤维化的蛋白质指纹，这些蛋白质可作为黏膜愈合的替代生物标志物 [35]。另外，通过机器学习策略，基于肠道微生物组的数据，成功开发了一种诊断模型，可以区分儿童 IBD 和肠易激综合征（IBS），这为精准诊断和治疗提供了新的工具 [36]。

3.3 治疗效果评估和调整

通过动态监测患者治疗前后蛋白质表达的变化，医师可以评估治疗的有效性，并根据需要调整治疗方案 [37]。一项研究利用蛋白质组学分析了儿童 IBD 患者在接受 TNF 抑制剂治疗前后的蛋白质表达变化，发现治疗有效的患者表现出特定的蛋白质表达模式 [38]。此外，研究发现 5 种候选 miRNA 与儿童 IBD 患者的临床反应和黏膜炎症相关，提示它们可能作为治疗中的药效学和监测生物标志物。通过这些标志物，医师可以实时评估患者的治疗反应，及时调整治疗策略，确保治疗的高效性和个体化。蛋白质组学在精准治疗中的应用不仅提升了疾病诊断和监测的精确度，还为个体化治疗方案的制定提供了科学依据，通过识别关键生物标志物和蛋白质相互作用网络，进一步优化了治疗效果评估和调整的流程 [37]。

4  代谢组学在精准治疗中的应用

通过代谢物谱分析、代谢途径研究和代谢标志物的监测，能够实现个体化治疗策略，提高治疗效果，改善患者预后。代谢物谱分析能够识别特定的代谢特征和生物标志物，从而指导个体化治疗策略。例如，胆汁酸在 CD 患者体内水平升高，与治疗反应密切相关，而短链脂肪酸，如丁酸盐水平降低则与肠道炎症和治疗效果相关联 [23]。此外，某些氨基酸如色氨酸及其代谢物在 IBD 患者中显著变化，这些代谢物的变化与疾病活动度和治疗反应紧密相关 [39]。代谢途径研究揭示了疾病的分子机制和潜在治疗靶点，例如，调整短链脂肪酸代谢途径可以改善治疗效果。通过调整饮食和使用特定益生菌，能够有效调节氨基酸胆汁酸结合物的代谢途径，从而改善患者的临床症状。代谢标志物在疾病早期诊断、治疗监测和预后评估中具有重要作用，通过监测短链脂肪酸、胆汁酸和氨基酸等代谢物水平变化，可以实时评估治疗反应并及时调整治疗方案 [40]。

5  微生物组学在精准治疗中的应用

肠道微生物组的组成和功能对 IBD 的发病机制具有重要影响。研究表明，IBD 患者的肠道菌群与健康人群存在显著差异，这些差异可能影响疾病的发生和进展 [41]。通过微生物组学技术，分析肠道微生物的组成、功能和代谢产物，可以揭示肠道菌群在 IBD 中的作用，为个体化治疗提供新的潜在靶点。

5.1 肠道微生物与免疫调节

肠道微生物组通过多种机制调节宿主的免疫反应。某些肠道菌群能够产生短链脂肪酸，如丁酸盐，这些代谢产物具有抗炎作用，可以调节肠道黏膜的免疫反应，维持肠道屏障功能。在 IBD 患者中，有益菌的减少和有害菌的增多，导致了肠道免疫失调和炎症反应的增强。因此，通过调节肠道菌群，可以实现对 IBD 的治疗 [42]。例如，益生菌和粪菌移植（FMT）已经显示出在恢复肠道菌群平衡、减少炎症反应中的潜力 [43]。

5.2 微生物基因与宿主基因的相互作用

微生物组学研究还揭示了微生物基因在修饰 IBD 患儿人体基因表达和表观遗传中的作用。肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸，可以通过改变宿主基因的表观遗传标记（如 DNA 甲基化和组蛋白修饰），调控基因表达，从而影响炎症反应和免疫调节。研究表明，丁酸盐不仅作为能量来源，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC），调节基因表达，发挥抗炎作用 [44]。

5.3 个体化微生物治疗策略

微生物组学提供了个体化治疗的新途径。通过分析每例患者的肠道菌群组成和功能，可以制定个性化的微生物治疗方案。例如，针对某些特定菌群缺失的患者，可以通过补充特定益生菌或进行 FMT 来恢复肠道菌群平衡 [43]。此外，微生物组学还可以用于监测治疗效果，评估肠道菌群变化对治疗反应的影响 [45]。

6  挑战与未来展望

当前精准治疗在儿童 IBD 中的挑战主要包括技术和成本、数据整合与分析以及临床应用的可行性。精准治疗所需的高通量测序和多组学技术昂贵且复杂，需高水平的设备和专业技术人员，增加了初始投资和维护成本 [46]。此外，多组学数据的整合和分析复杂，涉及大量计算资源和生物信息学专业知识，数据的存储和共享也面临巨大挑战。临床应用方面，新的治疗策略需经过严格的临床试验验证，标准化问题尚未解决，不同医疗机构之间的诊疗标准和流程存在差异，医师和患者对精准治疗的接受程度也影响其推广。未来的研究方向集中在新技术的发展、大数据与人工智能的应用以及多中心协作的推动上。首先，单细胞测序和 CRISPR 基因编辑等新技术的发展，将显著降低精准治疗的成本并提高其可及性。其次，大数据和人工智能技术能够高效处理和分析复杂的多组学数据，从中识别出关键的生物标志物和治疗靶点，从而优化个体化治疗方案。最后，通过建立全球或区域性的多中心研究网络，实现数据和资源的共享，规范数据收集和标准化，这将大大促进精准治疗在临床中的应用 [47]。

精准治疗在儿童 IBD 中的应用展现出巨大的潜力和前景。通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组学的综合应用，精准治疗能够根据每例患儿的个体特征制定个性化的治疗方案，从而显著提高治疗效果和生活质量。未来的研究应集中于开发更经济高效的检测方法、推动数据整合与分析的技术进步，并加强多中心协作研究，以实现精准治疗在儿童 IBD 中的广泛应用和普及。