【导语】2026 年 3 月 7 日，陆道培分子医学团队联合国内多家医疗机构，于国际血液学权威期刊《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology，IF 10.3）在线发表题为《Torque Teno Virus Drives Atypical Acute Promyelocytic Leukemia as a Novel Molecular Subtype》（细环病毒驱动新 APL 分子亚型）的论文，在非典型急性早幼粒细胞白血病（APL）研究领域再次取得新突破。
该研究在国际上首次报道并全面表征了由细环病毒（TTV）基因组整合所驱动的新型 APL（TTV-APL）。这一发现不仅填补了相关领域的空白，更进一步拓宽了医学界对「共生病毒」介导恶性肿瘤的认知范式。
突破背景：从 TTMV 到 TTV 的顺藤摸瓜
此前，陆道培分子医学团队已在小细环病毒（TTMV）导致的 APL（TTMV-APL）方面取得了一系列国际前沿研究成果，曾在《Blood》等顶级期刊发表论文，系统揭示了 TTMV-APL 的临床特征与分子机制。
感染人的指环病毒科（Anelloviridae）病毒主要分为 TTV、TTMV 和 TTMDV（中细环病毒）三个不同的属。尽管这些病毒在人群中的感染率接近 100%，被视为人类「共生病毒组」的重要成员，但不同个体携带的病毒载量差异显著。通常情况下，人体内 TTV 的载量显著高于 TTMV。
既然在人体内携带量相对低的 TTMV 能导致白血病，那么载量更高、亲缘关系相近的 TTV 是否同样具有致白血病潜力？针对这一科学问题，陆道培分子医学团队展开了进一步的探索。
虽然病毒基因组的高变性和复杂为对应的疾病发现和研究带来巨大的挑战，但基于对指环病毒科基因组共性的研究基础，团队通过多中心协作，终于成功鉴定出 TTV-APL 病例，并揭示了其与 TTMV-APL 部分相似，但又有显著不同的疾病特点和致病机制。
研究五大核心亮点
01 独特的临床与流行病学特征
与高度偏向儿童发病的 TTMV-APL（中位年龄仅 8 岁）不同，TTV-APL 主要见于老年患者。形态学上，TTV 阳性患者的异常早幼粒细胞中可见明显的 Auer 小体，而这在 TTMV 驱动的病例中较为罕见。
02 转录劫持新机制：PU.1 驱动表达
在分子机制层面，TTV 通过微同源重组机制将自己的基因组片段整合至人基因组的 RARA 内含子 2 中，并与 RARA 基因形成框内融合。研究确认了致白血病所需的核心整合区域的范围和边界：包括了病毒的完整启动子区和 ORF2 的 N 段编码区。生物信息分析和功能实验证实，整合的 TTV 启动子区通过劫持髓系转录因子 PU.1 驱动 TTV::RARA 融合基因表达。而 TTMV 通过劫持 RUNX1 驱动 TTV::RARA 融合基因表达。
03 蛋白质多聚化与致白血病作用
团队对病毒编码的 ORF2 进行了深入的生化功能验证。研究证明：TTV-ORF2 组装成稳定的同源四聚体（而 TTMV 形成同源三聚体）；TTV::RARA 融合蛋白定位于细胞核并与 RXRA 形成异源二聚体，发挥显性负效应，导致对全反式维甲酸（ATRA）的响应显著减低，从而介导细胞分化阻滞和白血病的发生。
04 白血病风险毒株的进一步锁定
前期关于 TTMV-APL 的研究中已发现仅部分特定毒株具有致白血病的潜能，但风险毒株的序列特征及功能仍待进一步明确。关于 TTV-APL 的研究进一步确认了这一特点。并且，通过跨病毒属的比对分析进一步发现：所有白血病相关的 TTV 和 TTMV 毒株在 ORF2 的 N 端均共享一个独特的基序，是特定病毒株获得白血病致病功能的关键。这为致白血病风险毒株的序列特征和功能研究提供了进一步的关键信息。
05 令人振奋的靶向药物响应性
PML::RARA 的 APL 患者对 ATRA 的治疗响应具有显著的异质性，给临床诊断和治疗方案的选择带来挑战。本研究证实 TTV::RARA 融合蛋白对 ATRA 具有较高的敏感性。ATRA 能诱导该融合蛋白显著降解，其引发的转录激活响应甚至优于经典的 PML::RARA。这奠定了对于 TTV::RARA-APL 患者应立即启动并坚持使用 ATRA 治疗提供了科学依据。
临床意义
该研究发现并正式确立了 TTV::RARA-APL 这一全新的白血病分子亚型。明确这一亚型对于精准诊断、尽快实施有效的治疗方案、挽救患者生命具有重要的临床意义。
研究团队与致谢
该研究由陆道培分子医学团队发起和主导，国内多家医院参与。北京陆道培血液病研究院周晓苏博士为本文的主要第一作者，宁波大学附属第一医院牧启田教授和秦皇岛市第一医院陈宏伟教授为共同第一作者。北京陆道培血液病研究院刘红星研究员为本文的主要通讯作者，河北医科大学第二医院赵建宏教授和南昌大学第一附属医院张长林教授为共同通讯作者。
在此，特别感谢多中心合作专家们的支持和协作，使得这一种常见病毒导致的罕见白血病被发现并揭示其主要的临床特征和分子发病机制。同时特别感谢所有参与本研究的患者及其家属，是你们的信任与合作让这一科学突破成为可能。
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