东莞台心医院心血管内科主任张凯博士解读：我院林玉壁博士和暨南大学许戈阳教授顶刊论文揭秘-高血脂为什么更容易患上糖尿病

高血脂、糖尿病是现代人最常见的两种慢病，很多人同时查出血脂、血糖双双超标，临床上称之为“糖脂共病”。长期以来大家只知道两者相伴发生，但一直不清楚高血脂到底是怎么损伤身体降糖能力。这项研究，找到了连接胆固醇与血糖的关键调控开关，为高血脂合并糖尿病人群的日常管理、新药研发给出全新方向。

（一）糖脂代谢两个核心“主角”

1. GLP-1（肠促胰素）

肠道分泌的核心降糖激素，吃饭后释放，能促进胰岛素分泌、抑制升糖激素、延缓胃排空，也是现在火爆的降糖减重针剂的核心作用靶点。肠道里专门分泌GLP-1 的细胞，叫做 L 细胞。

2. ABCA1 蛋白

分布在肠道L 细胞膜上的 “胆固醇搬运工”，负责把细胞内多余胆固醇排出去，维持细胞内部脂质干净，保障细胞正常工作。

（二）高血脂摧毁降糖能力全过程

1. 高胆固醇饮食→肠道 L 细胞堆满油脂

长期吃肥肉、动物内脏、高胆固醇蛋类，大量胆固醇会堆积在肠道 L 细胞内部。

2. 胆固醇搬运工 ABCA1 功能受损

细胞内油脂过载，直接抑制 ABCA1 蛋白活性，多余胆固醇排不出去，堵在细胞内部。

3. 关键信号通路断裂：ABCA1-CAV1-β-catenin

ABCA1 正常工作时，会激活 CAV1、β-catenin 这条信号链，这条链条是 L 细胞合成、释放 GLP-1 的必备条件。一旦ABCA1 失活，整条通路瘫痪，肠道没法正常生产降糖激素 GLP-1。

4. GLP-1 不足，血糖彻底失控

体内缺少 GLP-1，进食后胰岛素分泌跟不上，血糖持续升高，久而久之发展为 2 型糖尿病，形成 “高血脂→损伤降糖激素→糖尿病” 恶性循环。

研究关键实验佐证：

1. 特制基因小鼠验证

科研人员专门改造小鼠，只让肠道L 细胞失去 ABCA1 蛋白。即便吃普通饲料，小鼠 GLP-1 分泌也变少、糖耐变差；换成高胆固醇饲料后，血糖紊乱急剧加重。

2.细胞正反对照实验

人为提升ABCA1 数量：细胞胆固醇顺利排出，GLP-1 大量分泌；

人为抑制/ 敲除 ABCA1：细胞油脂堆积，GLP-1 大幅下降；

清除细胞内多余胆固醇，就能修复GLP-1 分泌能力，直接证实 ABCA1 是核心开关。

3.人体临床样本对照

对比高血脂人群与健康人群肠道组织，高血脂患者体内这条调控通路活性明显偏低，GLP-1 合成更少，动物实验结论完全适用于人体。

（三）这项研究对普通人、患者有3 个实用科普价值

1. 饮食建议：高血脂人群必须严控高胆固醇食物

以前大家只知道控脂保护血管，这项研究从细胞层面证明：长期高胆固醇饮食会直接破坏肠道降糖功能，同步升高血糖。

高血脂合并肥胖、中老年人，日常减少动物内脏、黄油、高脂肥肉、过量蛋黄摄入，既能护血管，也能预防糖尿病。

2. 解答部分人降糖药效果差的原因

很多人注射 GLP-1 类降糖针，降糖效果不明显。

本研究给出合理解释：如果患者体内胆固醇长期堆积，肠道 L 细胞受损、自身 GLP 合成基础薄弱，外源药物疗效会打折扣。这类患者需要同步调脂 + 降糖联合管理，不能只单纯控糖。

3. 未来新药研发新思路

目前降糖药、调脂药大多分开使用，这项研究发现 ABCA1 是双靶点：激活这个蛋白，既能排出多余胆固醇、降血脂，又能提升 GLP-1、稳定血糖。

未来药企可开发专门激活 ABCA1 的小分子药物，实现一款药同时改善血脂、血糖，简化糖脂共病患者服药方案。

（四）对医院临床诊疗的实际启发

东莞台心医院心血管团队，日常接诊大量高血脂合并血糖异常患者。基于本研究结论，科室优化慢病管理方案：

1. 心血管门诊筛查高血脂患者时，同步完善血糖、糖化血红蛋白检测，提前干预早期糖代谢损伤；

2. 对糖脂共病患者采用 “低脂饮食宣教 + 调脂药物 + GLP-1 类药物” 一体化综合方案；

3. 针对肥胖、家族高血脂高危人群，早期开展肠道代谢健康科普，从源头降低糖尿病发病风险。

（一）研究核心科学问题

探究ABCA1 调控肠道 L 细胞分泌降糖激素 GLP‑1 的分子机制，阐明ABCA1 能否通过胆固醇代谢、CAV1/β‑catenin 通路调控 Proglucagon（GLP‑1 前体）合成与 GLP‑1 释放，为糖脂共病开发靶向干预策略提供依据。

1. 多维度分层实验设计与对应结论

(1)基因双向调控实验（STC‑1、GLUTag 两种肠道 L 细胞平行验证）

①过表达ABCA1：转录、蛋白层面上调CAV1、β‑catenin、Proglucagon；促进胞内胆固醇向外排出、胞内脂质减少；最终 GLP‑1 分泌显著升高。

②siRNA 敲低 ABCA1：上述通路分子表达下调，胆固醇在细胞内蓄积，GLP‑1 分泌明显降低；两套细胞结果规律一致，证明 ABCA1 对通路、GLP‑1 为正向调控作用。

(2)药物干预验证（普罗布考 Probucol 给药）

普罗布考抑制内源 ABCA1 表达，直接压制 CAV1/β‑catenin 通路活性，胆固醇外排受阻、胞内堆积，Proglucagon 合成减少、GLP‑1 分泌下降，从临床药物层面佐证 ABCA1 的靶点价值。

(3)胆固醇挽救实验（MβCD 清除胞内胆固醇）

敲低ABCA1 会因胆固醇蓄积抑制通路、压低 GLP‑1；使用 MβCD 人工清除胞内堆积胆固醇后，CAV1/β‑catenin 通路活性回升、Proglucagon 表达恢复、GLP‑1 分泌逆转回升；证实胞内胆固醇蓄积是ABCA1 调控下游通路的关键中间介质。

(4)路上下游层级验证（NTZ 特异性抑制 β‑catenin）

单独过表达ABCA1 可强效升高 GLP‑1；过表达 ABCA1 同时联用 NTZ 阻断 β‑catenin 后，ABCA1 的促通路激活、促 GLP‑1 分泌效应被显著抵消；明确β‑catenin 是 ABCA1 发挥功能必不可少的下游信号分子，确定信号上下游顺序：。

（二）完整机制

ABCA1 促进细胞内胆固醇外排，降低胞内胆固醇蓄积程度，解除胆固醇对 CAV1 的抑制、激活 β‑catenin 信号通路，推动 Proglucagon 转录翻译，最终提升肠道 L 细胞 GLP‑1 分泌；若 ABCA1 活性不足，胆固醇胞内堆积将逐级抑制下游通路、减少 GLP‑1 释放，加剧糖脂代谢紊乱。

图1：高胆固醇饮食→血液 / 肠道胆固醇蓄积→激活 FXR→抑制

ABCA1-CAV1-β-Catenin通路→GLP-1 前体基因下调、分泌 GLP-1 的肠道 L 细胞减少→循环 GLP-1 不足→餐后血糖升高、糖耐受损→最终诱发 2 型糖尿病。

图2：L细胞ABCA1缺失→CAV1/beta-catenin通路抑制→Proglucagon下调→GLP-1分泌减少→胰岛素敏感性下降、糖耐受损。两层实验互相印证，扎实证明ABCA1 是调控糖脂代谢的核心因果靶点。

图3：三层实验互相印证：肠道L 细胞 ABCA1 是高脂环境下糖脂代谢稳态的关键保护靶点，靶向激活ABCA1 可同时降脂、降糖，为糖脂共病新药研发提供扎实动物实验证据。

图4：体外细胞正反两套实验，完美匹配前序小鼠体内动物实验结论，从分子转录、蛋白转运、脂质代谢、激素分泌多个维度扎实证明：ABCA1 是糖脂共病干预的核心靶点，激活 ABCA1 可同步降脂、促泌 GLP-1 降糖，为后续新药开发提供细胞层面确凿证据。

图5：细胞正反实验

药物干预属于第三种独立验证方式：前面通过高脂饮食、基因敲除两种方式抑制 ABCA1，本图用临床降脂药普罗布考抑制 ABCA1，得到完全一致的代谢紊乱结果，三重证据闭环；临床提示：使用普罗布考降脂时，要关注患者血糖、GLP-1 水平变化，必要时联合降糖管理；反向佐证靶点价值：维持 ABCA1 活性是兼顾降脂、促进 GLP-1 降糖的关键思路，为糖脂共病新药研发提供药物干预层面的依据。

图6：胞内胆固醇蓄积是ABCA1 调控 GLP-1 分泌的关键中间环节；人工清除胞内胆固醇，可绕过 ABCA1 缺陷恢复下游通路活性与 GLP-1 分泌。

图7：在GLUTag 细胞系重复验证了前期STC-1 细胞的结论，两种 L 细胞系结果一致，机制普适性更强；过表达、敲低正反两套实验互相印证，明确ABCA1 是 CAV1/β-catenin/Proglucagon/GLP-1 通路的上游正向调控分子；为糖脂代谢疾病靶向激活ABCA1、提升内源性 GLP-1 分泌的治疗策略，补充多细胞系实验证据。

图8：明确上下游层级：ABCA处于上游，beta-catenin是 ABCA1 调控 GLP-1 的必需下游介质；ABCA1 不能绕过 β-catenin 直接促进 GLP-1 合成；

双细胞系重复验证：STC-1、GLUTag 两套 L 细胞结果高度一致，机制普适性强；临床提示：未来靶向激活 ABCA1 降糖的药物研发，需保障 β-catenin 通路功能完整，若该通路被抑制，ABCA1 的降糖获益会明显减弱。