科研速递 | 胆固醇如何同时指挥细胞清洁与免疫防御？Nature Cell Biology 发表最新成果

在细胞内，内质网是胆固醇代谢的核心场所，但矛盾的是，它自身的胆固醇含量却很低。这种奇特的现象暗示，细胞必然拥有一套精密的机制，能够将胆固醇的水平转化为调控生理活动的信号。

然而，胆固醇如何像指挥官一样，同时调度「内质网自噬」（一种细胞自我清洁机制）和「STING 介导的先天免疫」（人体抵抗病毒的首道防线），始终是个黑箱。

近日，浙江大学医学院附属第四医院代谢医学中心孙启明与刘伟团队的一项突破性研究揭开了这位「指挥官」的面纱。他们在 Nature Cell Biology《自然-细胞生物学》 杂志上发表了题为「Cholesterol sensing by the SCAP-FAM134B complex regulates ER-phagy and STING innate immunity」的最新成果，鉴定出一个内质网上的胆固醇感应复合物 SCAP-FAM134B。

该复合物能直接感知内质网中的胆固醇变化，进而作为一个核心枢纽，决定是启动细胞器的清理程序，还是激活抗病毒免疫反应。

这项工作首次揭示了胆固醇感知如何直接联动细胞器的质量控制系统与免疫防御功能，阐明了脂质代谢与先天免疫之间的协同作用，为探索相关疾病疗法开辟了新路径。

●内质网胆固醇水平调节 ER-phagy 活性

团队近期的研究在细胞水平揭示了内质网片段化是内质网自噬发生的前提条件及其调控机制 (Jiang et al, 2020; Wang et al, 2023)。利用团队构建的内质网自噬探针转基因小鼠模型 (Sang et al, 2024)，发现高胆固醇饮食会抑制小鼠肝脏中的 ER-phagy。

在细胞实验中，胆固醇过载可抑制内质网驻留蛋白的降解，而胆固醇耗竭则增强这一过程。这些结果表明，胆固醇对 ER-phagy 具有特异性调节作用。

●SCAP-FAM134B 复合物的鉴定与功能：

鉴于 SCAP 是已知的胆固醇感应蛋白，对胆固醇从头合成通路发挥关键的调控作用 (Brown et al., 2018)，研究人员进一步探讨了其是否参与 ER-phagy 的调控。通过筛选，他们发现 ER-phagy 受体 FAM134B 与 SCAP 之间存在直接相互作用，且该作用受胆固醇水平调控。

当胆固醇水平较高时，SCAP 与 FAM134B 的结合增强，抑制 FAM134B 介导的 ER-phagy；而在低胆固醇条件下，两者解离，FAM134B 被激活并启动 ER-phagy，SCAP 则转而激活 SREBP2 通路以促进胆固醇合成。

●FAM134B 胆固醇结合位点的确定

为探究 FAM134B 感知胆固醇的机制，研究人员通过胆固醇探针结合实验证实 FAM134B 可直接与胆固醇结合。 他们进一步定位到一个进化上保守的氨基酸位点 E259，该位点对胆固醇结合至关重要。

E259 突变不仅使 FAM134B 丧失胆固醇结合能力，也破坏了其与 SCAP 之间的胆固醇依赖性相互作用。

此外，表达该突变体的细胞中，ER-phagy 不再受胆固醇水平调控，表明 E259 是胆固醇调节 FAM134B 功能的关键位点。

●从自噬调节到免疫激活的转换 

研究还发现了 SCAP-FAM134B 复合物调控的另一条重要通路——STING 介导的先天免疫。低胆固醇条件下，脱离了 SCAP「束缚」的 FAM134B 能与 COPII 转运复合物（特别是 SEC24C）协同，促进 STING 从 ER 向 ERGIC 的转运，从而激活 I 型干扰素应答。

相应的体内实验显示，Fam134b 条件性敲除小鼠对 DNA 病毒（如 VACV）的易感性增加，但对 RNA 病毒（VSV）的反应正常， 表明该通路在抗 DNA 病毒免疫中具有特定作用。

本研究揭示了由内质网胆固醇水平调控的 SCAP-FAM134B 复合物在内质网自噬与先天免疫中的核心作用。该机制表明，SCAP-FAM134B 可能成为胆固醇代谢异常相关疾病（包括代谢性疾病、感染性疾病、自身免疫病及神经退行性疾病）的潜在干预靶点。

代谢医学中心长期与呼吸与危重症医学科、内分泌科以及泌尿外科等科室开展深度科研合作，未来研究可探索通过调节该通路来治疗相关疾病的新策略。

代谢医学中心孙启明教授和刘伟教授为本论文的通讯作者。浙江大学医学院李博然博士、周东恒博士、王心怡博士及江肖博士为本文的共同第一作者。美国德克萨斯西南医学中心的 J. L. Goldstein 教授和 M. S. Brown 教授，武汉大学的宋保亮教授，北京大学的蒋争凡教授，清华大学的葛亮教授，浙江大学的 Dante Neculai 教授，徐平龙教授，吴志英教授，胡新央教授，沈啸教授，陈静海教授，周全研究员，钟贞研究员对本研究工作提供了大力支持。

该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、中国博士后科学基金等项目的资助。