医学破解家族性「出血」谜团——揭秘血管性血友病

1924年，芬兰医生 Erik von Willebrand 接诊了一位来自奥兰群岛的5岁女孩Hjördis。她自幼频繁出现自发性鼻出血、牙龈出血，轻微外伤后即发生严重的脚踝血肿。她的11名兄弟姐妹中，7人出现相同症状，其中3人已因大出血不幸夭折；家族66名成员中，23人有类似的出血症状，其中女性占16人。

von Willebrand 敏锐地发现，女孩的病与已知的经典血友病截然不同：女性更多，以皮肤黏膜出血为主，血小板计数正常，但出血时间明显延长。他推断出血可能是血小板功能异常与血管壁缺陷共同作用的结果，并称这种新型疾病为“遗传性假性血友病”。

后世为表彰 von Willebrand 的开创性贡献，将这种疾病命名为血管性血友病（von Willebrand disease ，VWD）。

血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是由于血管性血友病因子（von Willebrand factor,VWF）基因突变，引起血浆VWF数量减少或质量异常导致的一类遗传性出血性疾病。

VWF是大分子多聚体糖蛋白，由血管内皮细胞和巨核细胞合成，在止血过程发挥重要作用：

● VWF通过介导血小板粘附到受损的血管内皮下基质（如胶原）和血小板聚集来促进止血；

● VWF会与因子Ⅷ结合，使其不被快速水解。（因子Ⅷ是凝血酶生成途径中重要的蛋白质辅助因子。）

根据VWF异常特征，VWD 主要分为三种类型：

● 1型为VWF量减少；

● 2型为VWF质的缺陷；

● 3型为VWF量的显著减少或缺失。

临床上3型VWD较为少见，但其出血程度严重。常自幼发病，除皮肤黏膜出血外，常发生内脏、肌肉、关节出血，严重内脏出血或颅内出血可危及生命。发病率为(0.1～5.3)/100 万，占全部VWD病例的1%～5%。

● 自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和齿龈出血，女性月经增多。严重者可发生内脏出血。关节、肌肉血肿少见。

● 多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。

● 在出血程度上有较大的个体差异，部分1型VWD患者无自发性出血表现。

● 部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。

1.去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素，DDAVP）

DDAVP通过刺激血管内皮细胞释放储备的VWF等机制提升血浆VWF水平。

DDAVP适用于轻中度出血患者，对于1型VWD和部分2型VWD有效，对3型VWD 无效（因患者的内皮细胞没有储存VWF，不能刺激内源性VWF的释放）。

代表药物：去氨加压素注射剂。

用法用量：推荐剂量0.3μg/kg，最大剂量不超过20μg。稀释于50mL生理盐水中，20-30分钟输完。间隔12～24 h可重复使用，但多次使用后疗效下降。

不良反应：常见头痛、面部潮红、胃痛及恶心等。高剂量时可引起疲劳、血压一过性降低及反射性心动过速。

注意事项：

● 这3类人群禁用：＜2岁儿童（担心严重副作用)、心血管疾病患者（血栓形成风险增加）、DDAVP试验无反应的患者。

● 用药期间需限制饮水，以免引起水潴留/低钠血症及其并发症状。

● 定期监测凝血因子VIII活性水平，监测血压。

2.替代治疗药物

适用于中重度出血或围手术期的各型VWD患者以及DDAVP治疗无效患者。

选用血源性含VWF的FⅧ浓缩制剂或血源性/重组VWF制剂；如条件限制也可使用冷沉淀或新鲜血浆，但存在输血相关疾病传播风险。

代表药物：注射用伏尼凝血素α。它是通过基因重组技术生产的重组VWF因子，适用于VWD成人患者（年龄>18岁）的按需治疗和出血事件控制，以及围手术期出血管理。

用法用量：静脉给药，用量和给药频次需个体化。

不良反应：常见头痛、头晕、眩晕、震颤、味觉异常、心动过速、深静脉血栓形成、高血压、潮热、呕吐、恶心、全身性瘙痒、胸部不适、输液部位感觉异常等。

注意事项：

● 可能会产生危及生命的超敏反应，对药物及其组成成分过敏的患者禁用。

● 需监测VWF：RCo和凝血因子VIII 的血浆水平，调整给药剂量。

● 给药后仍未能控制出血，应检测分析是否存在VWF和/或凝血因子VIII抑制物。

3.其他辅助治疗药物

1）抗纤溶药物：通过减少纤溶来促进止血栓子的稳定性。可单用，也可作为其他疗法的辅助。在有天然高纤溶活性的部位尤其有效，如鼻、口咽或泌尿生殖道。

代表药物：氨甲环酸、氨基己酸

氨甲环酸：常规口服剂量为一次25mg/kg，每6-8小时1次。静脉给药剂量为一次10mg/kg，每8小时1次。慢性肾病患者须调整剂量。

不良反应：常见恶心、呕吐、食欲不振、腹泻；瘙痒、皮疹；嗜睡、头痛等

注意事项：

● 有血栓（脑血栓、心肌梗塞、血栓静脉炎等）以及易引起血栓症的患者慎用。

● 曾对本药过敏、有惊厥病史、后天色觉障碍者禁用。

氨基己酸：VWD患者常规口服给药，每次25-50mg/kg（最大单次剂量为5g），每6小时1次。

不良反应：常见恶心、呕吐和腹泻；剂量增大，不良反应增多，症状加重。

注意事项：

● 泌尿科术后有血尿的患者应慎用。因药物从尿排泄快，尿浓度高，能抑制尿激酶的纤溶作用，可形成血凝块，阻塞尿路。

● 易发生血栓和心、肝、肾功能损害，有血栓形成倾向或过去有血管栓塞者忌用；肾功能不全者慎用。

2）局部治疗：最常用于鼻或口腔出血。

代表药物：重组人凝血酶。

用法用量：将新鲜配制的重组人凝血酶溶液（1000IU/mL）直接喷洒在局部出血部位，或用医用可吸收性明胶海绵浸泡后，覆盖于出血部位的表面。

3）雌激素治疗：

女性VWD患者，未备孕期间可采用口服避孕药或左炔诺孕酮释放宫内缓释系统治疗月经过多。