发布于:2021-09-14
原创

王椿教授:异基因造血干细胞移植治疗T细胞肿瘤的探索之路

前 言目前在 T 淋巴细胞肿瘤的治疗当中,移植主要采用自体移植的办法,较少采用异基因造血干细胞移植,这是因为目前国际上对异基因造血干细胞治疗 T 细胞肿瘤的研究比较少,缺少证据支持,但异基因造血干细胞

前 言

目前在 T 淋巴细胞肿瘤的治疗当中,移植主要采用自体移植的办法,较少采用异基因造血干细胞移植,这是因为目前国际上对异基因造血干细胞治疗 T 细胞肿瘤的研究比较少,缺少证据支持,但异基因造血干细胞仍然是目前唯一能够达到治愈的办法,非常值得探索。本文王椿教授通过一例病例分享异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞淋巴瘤的探索。

1【病例回顾】

患者女,38 岁,2017 年 11 月左膝处发现皮下结节,质硬,进行性增大,伴皮肤破溃、周围皮疹。

2018 年 12 月皮肤活检为原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤。肿瘤细胞免疫酶标:CD20-,CD79a-,CD3-,CD2+,CD4+,CD8 个别+,CD56-,CD30+,MPO-,CD123-,ALK-,LCA+,Gran-B-,TIA-1-,穿孔素-,Ki-67+ 80-90%。

PET-CT:左侧膝关节皮肤及皮下软组织不均匀异常增厚,FDG 代谢异常增高(SUVmax 16.1),左侧髂窝及双侧腹股沟淋巴结 FDG 代谢不均匀异常增高(以左侧腹股沟为明显,较大者约 1.5×1.1 cm,SUVmax 5.2)。骨髓涂片+流式+活检:未见淋巴瘤侵犯。最终确诊为原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤 IIA。

治疗予 CHOP 方案(环磷酰胺 1.0/d1;长春地辛 4 mg/d1;脂质体阿霉素 40 mg/d1;地塞米松 15 mg/d1-3)4 个疗程后,左侧膝关节处病灶消退明显,但左侧腹股沟区出现新发肿块,质硬,约鸽蛋大小。

于是换用依托胞苷 100 mg/d1-4;甲强龙 500 mg/d1-4;奥沙利铂 40 mg/d1-4;阿糖胞苷 2.0/d5;西达本胺 20 mg Biw;MTX20 mg Qw 的方案进行治疗,但治疗后腹股沟区肿块仍然进行性增大,并且右侧臀部出现新发病灶。于是重新进行腹股沟淋巴瘤穿刺活检。

腹股沟淋巴瘤病理结果显示间变大细胞淋巴瘤,ALK 阴性。肿瘤细胞:CD20-,CD79a-,CD2+,CD5+,CD43+,CD30+,Bcl-2(部分+),Ki-67+ 80%,CD3-,CD7-,CD10-,ALK-1-,Cyclin D1-,CD56-,EBER-。TP53、DUSP22、TP63 阴性。骨髓活检未见肿瘤细胞侵犯。

再次换用依托胞苷 83 mg/d1-4;长春地辛 1 mg/d1-4;表阿霉素 23 mg/d1-4;地塞米松 40 mg/d1-5;环磷酰胺 1252 mg/d5 方案进行治疗,但仍未获得良好疗效,双侧腹股沟出现皮下肿块,进行性增大,左侧显著。同时进行自体采干冻存,希望通过自体移植进行治疗,但加用 CD30 单抗后病情仍然进展,局部肿块增多、增大,并出现皮肤破溃。

因疾病不断进展遂于 2019 年 11 月转入高博医学(血液病)上海研究中心上海闸新医院治疗。深入分析患者病情后,特别设计 ADCETRIS 方案(脂质体阿霉素 40 mg D1,Aza100 mg D1-7,CTXciv100 mg D1-7)进行治疗,2 个疗程后腹股沟肿块缩小,但 2019 年 12 月患者出现全身新发皮疹,瘙痒明显,以四肢为著。

考虑皮疹及瘙痒可能为肿瘤细胞引起,对于反复进展的疾病,异基因造血干细胞移植可能是唯一有治愈希望的手段,遂计划进行移植治疗。

2020 年 4 月,对该患者进行同胞半相合异基因造血干细胞移植,预处理方案予 TBI 10 Gy,ATG 2.5 mg/Kg×5d,CTX 50 mg/Kg×2d,并予 FK-506+短程 MTX 预防 GVHD。TBI 照射后皮疹即消失,移植后 10 天供者细胞成功植入,至今未复发。

总的来说,对于复发难治(皮肤 T 细胞淋巴瘤)CTCL 来说,自体移植虽然能够一定程度的延长无病生存时间,但仍然无法治愈疾病,只有采取异基因造血干细胞移植,通过 GVL 效应才能使患者达到长期缓解并最终达到治愈。对于化疗不敏感的患者可以采用 TBI 作为预处理方案,也可以加入 ATG 抗肿瘤和预防 GVHD。

2【团队的探索】

对于异基因造血干细胞治疗 T 细胞肿瘤来说,目前的研究证据主要以回顾性、单中心研究为主,尚未得到较为明确的结果,指南推荐也以自体移植治疗为主,但自体移植仅能够延缓疾病的发展,无法治愈疾病。

以 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL)为例,这种高侵袭性淋巴瘤预后很差,5 年 OS 仅 32%,EFS 仅 22%,一旦复发无标准治疗方案可用。

而对于惰性的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)来说,虽然是惰性肿瘤,但原发耐药率高达 30%,3 年 PFS 仅 32%,一旦复发生存期仅 5.5 个月。异基因造血干细胞移植虽然是目前唯一能够治愈的治疗手段,但目前的研究结果显示,移植后总生存率也仅有 30-40%。

究其原因,可能与移植后较高的复发率有关,含多克隆抗 T 细胞抗体(ATG)的预处理方案是否能够降低异基因造血干细胞移植治疗恶性 T 淋巴系统肿瘤的复发率呢?带着这样的疑问,团队进行了异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤的探索。

ATG 最初主要用于移植物抗宿主病的预防和治疗,后续研究发现,ATG 还能够很好的清除血液和外周淋巴组织中的 T 淋巴细胞,那么 ATG 是否也能够清除发生肿瘤的 T 淋巴细胞呢?

一切从基础起步

团队随即开展了基础试验进行了验证。研究结果显示,ATG 能够诱导白血病细胞的凋亡,并且具有时间依赖性和剂量依赖性,在不同细胞株的亚组分析中,Jurkat 的凋亡作用最优;加入补体后能够明显提高 ATG 疗效,而对照组没有观察到这种作用。在研究期间国外发表的一项基础研究也显示显示出了同样的结果,并且对髓细胞也具有同样效果。

乘胜追击——ATG 在真实世界中能否延续好成绩?

基础研究初步证实了 ATG 具有抗 T 细胞肿瘤的作用,受到这项研究结果的鼓舞,团队乘胜追击又进一步进行了单中心探索性研究。

研究共纳入 23 例患者,13 例男性,10 例女性,中位年龄 26(7-55)岁。5 例为 T-ALL,11 例 T 淋巴母细胞淋巴瘤,3 例外周 T 细胞淋巴瘤,肝脾 T 细胞淋巴瘤、γ/δT 细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤各 1 例。

预处理方案予 TBI 10 Gy,CTX60 mg/Kg/d,VP16 15 mg/Kg/d 以及 ATG-r 2.5 mg/Kg/d,其中 ATG 应用 4 天,总剂量为 10 mg/kg。

结果显示,移植前 6 例 CR 患者移植后全部达到 CR,并获得长期生存;移植前 3 例 PR 患者移植后均达到 CR,但有 2 例出现复发;移植前 14 例 NR/PD 患者,移植后 1 例 PR 随后疾病进展,其余 13 例均达到 CR,其中 2 例出现严重 GVHD 但通过治疗后缓解,3 例复发。

单中心研究结果显示,异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤总有效率达 95.7%,在移植前未达到缓解的患者中也达到 92.9%,而复发率仅 21.7%。2 年 OS 达 69.6±9.9%。与国外一项纳入 52 例患者的研究对比发现,团队加入 ATG 方案的异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤取得了令人瞩目的疗效。

在纳入高侵袭性 T 淋母患者的情况下,团队的研究仍然取得了更好的结果。该项单中心研究结果证实,预处理方案中加入 ATG 有可能提高 T 淋巴细胞肿瘤患者移植的疗效,降低复发率;并且,在异基因造血干细胞回输前使用 ATG,可以清除供者淋巴细胞,减少急慢性 GVHD 的发生。

未来可期

预处理方案中加入 ATG 究竟能否降低复发率提高 DFS 还需要更大的 RCT 研究进行证实。团队进一步开展了含多克隆抗 T 细胞抗体预处理方案的异基因造血干细胞移植治疗恶性 T 淋巴系统肿瘤的多中心、开放、随机对照临床研究。

研究纳入了达到 CR/PR 的 T-ALL 和 T-LBL 患者随机分为 BUCY 组和 BUCY+ATG 组,采取同胞全相合供者进行异基因造血干细胞移植治疗;以及进展期的 PTCL 患者,按照是否接受全身放疗进行分组,两组均接受含 ATG 的预处理方案进行移植,观察两组的疗效差异。目前研究正在进行当中,结果值得期待。

总的来说,对于复发难治的 T 细胞肿瘤,在团队的初步研究中,预处理方案加入 ATG 的异基因造血干细胞移植治疗取得了令人满意的疗效,安全性也得到不错的结果,为复发难治 T 细胞肿瘤的治疗打开了新的局面,未来团队将通过多中心 RCT 进行进一步验证,相信结果值得期待。

 

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