急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种常见的血液疾病，通过化疗、移植等手段治疗的初治成功率能够达到70%～80%。但复发难治的T-ALL却缺少有效的治疗手段，预后通常不佳。近年来，CAR-T技术的飞
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种常见的血液疾病，通过化疗、移植等手段治疗的初治成功率能够达到70%～80%。但复发难治的T-ALL却缺少有效的治疗手段，预后通常不佳。近年来，CAR-T技术的飞速发展为血液病的治疗开启了新局面，CD19 CAR-T治疗成为了复发难治B-ALL的一个里程碑。但T-ALL的CAR-T治疗仍然迟迟未能突破，这是因为T-ALL的CAR-T技术有很多特别的难点。
高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任团队在T-ALL的CAR-T治疗方面取得了突破性进展，那么T-ALL的CAR-T治疗究竟难在哪里，潘静主任的研究又取得了怎样的成绩？
为什么之前T-ALL 的CAR-T治疗难突破？
CAR-T细胞在治疗B-ALL时，会寻找存在如CD19、CD22等特点靶点的B细胞进行杀伤，而当病变细胞是T细胞时，特定的靶点也存在于CAR-T细胞当中，因此CAR-T会出现自相残杀的现象。另外，CAR-T在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤健康的T细胞，这样一来很可能造成治疗相关的T细胞免疫缺陷，从而导致感染的风险增加。
制备CAR-T的第一步是找靶点。通过研究发现，在T细胞CD2、CD3、CD5、CD7几种靶点中，CD7在幼稚T细胞中表达97%，成熟T细胞中表达63%，而在正常的T细胞和NK细胞中不表达。而通过IntraBlock技术将CAR-T细胞的CD7去掉，即可避免CAR-T的自相残杀。
潘静主任团队CD7 CAR-T治疗进展
一般信息
获得体外试验初步验证后，研究组开始招募复发难治T-ALL患者入组进行单剂量CD7 CAR-T临床试验。最终共入组20位除外感染和中枢病变的患者，流式或病理CD7表达全阳性。其中4名患者输注5×105供者CD7 CAR-T，16名患者输注1×106；12名患者为移植后复发，其中1名为二次移植，8名患者未进行过移植。患者中位年龄11（2-43）岁，肿瘤负荷最高达87.99%，髓外病变常见。
安全性
CD7 CAR-T临床试验中CRS发生率达100%，但其中仅5%出现3级CRS、5%出现4级CRS，大部分CRS反应持续7～10天后降至正常。仅15%患者出现1级ICANS，考虑与中枢肿瘤负荷相关。
CAR-T成功杀灭肿瘤细胞后，CRS反应逐渐消失，CD7细胞数归零，而后供者CAR-T会进一步引起GVHD反应。研究中共60%患者出现GVHD反应，可采取芦可替尼、激素进行治疗。
在感染方面，有4名患者出现CMV、EBV的反复激活，通过抗病毒治疗即可控制。对于CAR-T细胞治疗后存在免疫缺陷的患者，早期应密切监测病毒情况谨防感染发生，建议每周监测1～2次。无细菌感染发生。1例有真菌病灶患者5.5月后发生肺炎。
通过检测入组患者CD7阴性T细胞发现，CD7阴性T细胞对CMV、EBV、细菌、真菌仍然具有免疫功能。进一步分析发现，80%患者在入组前就由于各种治疗原因导致重度全血细胞减少，并且供者细胞所产生的移植物抗宿主反应也会造成血细胞的减少。根据研究结果发现，中性粒细胞约2个月恢复正常，血小板约50天恢复正常。
疗效
CD7 CAR-T治疗复发难治T-ALL的ORR高达95%，CR也达到90%，85%达到MRD阴性，仅1例患者出现CD7丢失。患者颈部包块、肾脏包块、双眼球肿瘤包块以及纵膈小包块治疗后全部消失。胸水和脑脊液流式检测发现，CD7 CAR-T治疗后幼稚T细胞已经消失。
目前中位随访6.3个月，7例患者桥接移植治疗，其中1例死于并发症，其余持续无病生存；11例未桥接移植，1例死于真菌感染，1例出现CD7阴性复发，其余持续无病生存。与B-ALL不同的是，CD7 CAR-T治疗后150～200天仍然能够在外周血、胸水、骨髓液中检测到CAR-T细胞，因此CD7 CAR-T治疗T-ALL很少出现复发。
另外研究组还发现，输注后15天内包括T细胞、NK细胞在内的CD7阳性淋巴细胞快速下降，直至30天后彻底消失。而输注30天后，通过CD3标记可以发现T细胞整体数量有所回升，并未出现长期持续的T细胞缺陷。因此，CAR-T回输后的15～30天需要严格预防感染。
总结
CD7 CAR-T细胞治疗为复发难治T-ALL患者开辟了一条崭新的治疗道路，而CAR-T治疗所引起的CRS反应、GVHD反应均在可控范围内。并且，长期持续存在的CAR-T细胞降低了T-ALL患者的复发风险，而供者T细胞的方案也为患者桥接移植治疗创造了有利条件。总的来说，供者CD7 CAR-T治疗复发难治B-ALL取得了令人鼓舞的成绩，未来潘静主任团队仍将就T-ALL的CAR-T细胞治疗进行更进一步的探索，造福更多的患者。
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