吴彤主任：白血病移植后复发的防治策略

造血干细胞移植（HSCT）做为目前可治愈多种血液病的重要方法之一，其理念与技术不断进步，但仍有一部分血液肿瘤患者移植后复发，复发是白血病等血液肿瘤 HSCT 失败和死亡的主要原因之一。

移植后复发预后较差，有效且副作用轻的治疗十分有限。上一期我们请吴彤主任分享了白血病 HSCT 后复发的治疗原则，[专家支招 | 吴彤主任：白血病移植后复发，我们这样治疗 (点击链接一起复习)]，今天吴彤主任继续为我们分享白血病 HSCT 后复发的防治策略。

移植后复发，重在预防

预防移植后复发的关键在于移植前白血病的良好控制、适宜的预处理方案的应用、健康供者的选择及移植后复发的预防包括微小残留病（MRD）的监测与维持治疗等。

移植前白血病是否得到良好控制与移植后的预后密切相关，因此，在移植前应尽最大的努力使疾病达到完全缓解（CR），特别是达到 MRD 阴性的高质量 CR。

可采用的方法包括有效的化疗、CAR-T 或抗体等免疫治疗、去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）、bcl-2 抑制剂等新药治疗，尽量减少做挽救性移植。如果经过积极治疗仍无法达到 CR，制定高效的预处理方案则至关重要。

通常预处理越强，清肿瘤作用越强，复发率会有所降低，但随之而来的毒性会相应增加，移植相关的死亡率（TRM）也会提高，最终的总体生存率（OS）并未显著改善，因此预处理方案需要很好地平衡疗效和安全性，要根据既往的治疗、移植前的疾病状态及患者的体能等制定个体化预处理方案。

预防复发，供者选择也非常重要，除了 HLA 配型符合要求外，同时要求供者的造血和免疫功能正常，这样才能迅速、稳固地重建造血及免疫功能，提供较强的移植物抗白血病作用（GVL）。

此外，我们也非常重视患者及潜在亲缘供者的血液与免疫系统疾病相关的遗传易感基因筛查，尽量避免选择携带较多免疫缺陷或易患白血病相关基因的供者，有利于减少移植后复发几率。

现在越来越多的人意识到移植并非终极治疗，它只是整体治疗环节中的一部分，针对容易复发的患者建议移植后给予相应的维持治疗。建议通过深度测序查白血病的基因突变并筛查靶向药物，移植后采用有效的靶向药物进行维持治疗至移植后两年。

（一）掌控影响移植后复发的因素，选择适宜的预处理是关键一环

2006 年 Blood 发表了一篇难治复发的急性髓系白血病（AML）采用先接受降低白血病负荷的化疗然后进行减低强度预处理（RIC）的异基因 HSCT（Allo-HSCT）的临床研究（Christoph Schmid, et al. Blood 2006;108:1092）。

结果表明，化疗两个疗程后进行移植患者的生存率显著高于化疗两个疗程以上再进行移植者，提示化疗难以治愈的难治复发的 AML 应尽早移植。

而从整组患者来说，移植后生存率最高的是有轻度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的患者，其次是未发生 aGVHD 的患者，最差的是有重度 aGVHD 的患者。

博仁移植团队探索出了一系列个性化预处理方案，比如低中危 CR 患者，一般用 BuCy（Flu）或 TBICy（Flu）预处理方案，现在越来越多地采用氟达拉滨（Flu）代替环磷酰胺（Cy）的 RIC 方案，可显著降低 TRM；

对于高危或难治复发患者，可以用 FLAG 或 CLAG 方案连接 BuCy（Flu）方案，含地西他滨的预处理方案也应用较多。

高危的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者可以加 VP16，自从应用 CAR-T 细胞（B-ALL：针对 CD19、CD22 等；T-ALL：针对 CD7 等）以后 90% 的难治复发的 ALL 患者可以达到 MRD 阴性的 CR，之后的预处理大多不需要加强；一般 55 岁以上或者 55 岁以下但脏器受损的患者，应给与 RIC 方案。

博仁移植团队应用 RIC 的 Allo-HSCT 目前已经做到 70 岁的患者，造血顺利重建，持续 CR，无感染及 GVHD；应用 RIC 的 Allo-HSCT 治疗的 55-70 岁的患者，超过三分之二的病例可获得长期无病生存（DFS）。

（二）基因检测指导下的靶向药物的移植后维持治疗进一步降低复发率

临床常用的具有免疫调节功能药物包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂及去甲基化药物，前一类药物主要用于骨髓瘤 HSCT 后的维持治疗，后一类药物则多用于 AML、骨髓增生异常综合征（MDS）的预处理及 HSCT 后的维持治疗。

这些药物可以上调淋巴细胞功能，增强免疫功能；去甲基化药物还可以增加肿瘤细胞的抗原表达，使肿瘤细胞更易地被 T 细胞识别，从而增强 GVL 效应。

血液及免疫系统疾病相关的遗传易感基因检测对疾病预后及 HSCT 后合并症的预测均有提示作用。

例如，存在对功能有影响的基因变异较多的患者疾病容易复发难治；

存在噬血基因变异的患者移植后 aGVHD 发生率较高，白介素 7 受体基因变异，可显著增加重度 aGVHD 风险；

范可尼贫血基因变异的患者对细胞毒性药物耐受性差，容易发生脏器损伤，且修复慢。

对亲缘潜在的供者进行遗传易感基因检测，便于筛选遗传背景更佳的供者，从而减少移植后并发症（GVHD、感染、复发等），提高移植成功率。另外，对白血病细胞进行深度测序查基因突变，可以筛选敏感的靶向药物，指导维持治疗方案的制定。

移植后复发，新的探索

（一）Allo-HSCT 后复发，靶向药物疗效出色

吴彤主任分享了团队应用含 bcl-2 抑制剂 Venetoclax（维奈克拉）联合方案治疗 AML Allo-HSCT 后复发的临床研究。研究结果显示，一疗程总反应率为 83.3%，达到 CR 的中位时间为 33 天，2 年 OS 为 58.3%（7/12，其中 3 例行二次移植）。

其中维奈克拉联合阿扎胞苷的巩固治疗似乎呈现出更好的疗效，复发早期（MRD+）治疗生存期更长，主要副作用是粒细胞缺乏和继发感染。

团队还应用含 CD38 单抗 Daratumuma 联合维奈克拉方案治疗 Allo-HSCT 后 CD38 阳性的复发难治血液肿瘤（包括 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/L）、AML、和 B-ALL）。

研究结果显示，中位随访 144（46-244）天，8/12 例（66.7%）患者存活，5 例 CR 及 1 例部分缓解患者中有 5 例（83.3%）存活，疗效在不同的疾病有所差别（T-LBL/L 为 5/6；B-ALL 为 0/3；AML 为 1/3）。

此方案安全性较好，主要副作用为粒细胞减少及感染，未发生威胁生命的合并症。研究提示，CD38 单抗联合维奈克拉为主的方案是血液肿瘤 Allo-HSCT 后复发的治疗选择之一，且在 T-LBL/L 中有效率更高。

（二）不断探索，提高二次 Allo-HSCT 成功率

目前国际上报道 Allo-HSCT 后复发患者进行二次 Allo-HSCT 后的复发率为 40% 多，TRM 为 20-30%， DFS 为 20%-30%。目前的观点是二次 Allo-HSCT 是否更换供者对移植结果没有显著的影响。针对这部分患者，吴彤主任团队进行了探索，旨在提高二次 Allo-HSCT 的疗效。

团队于 2018 年-2020 年共完成 34 例第一次 Allo-HSCT 后复发的血液肿瘤患者的二次 Allo-HSCT，中位年龄 25（5-55）岁，其中 ALL 19 例，AML 12 例，MDS 3 例，二次移植前疾病状态为 CR 22 例，未缓解（NR）12 例，所有病例均更换供者做二次 Allo-HSCT，其中半相合移植 26 例，非血缘移植 8 例。

中位随访 14（1.5-33）月，CR 患者采用 RIC 方案，NR 患者则采用个体化预处理方案，采用靶向药物、阿扎胞苷、维奈克拉等进行维持治疗。结果显示，1 年 DFS 和 OS 均为 79.4%（27/34），TRM 仅 5.9%，远低于国际上的报道（20-30%）。

目前国际上认为，第一次移植后晚期复发、二次移植前 CR、两次移植间隔>1 年、患者一般状态较好，为二次 Allo-HSCT 预后好的因素，二次移植是否更换供者疗效无明显差异。

我们的结果提示，二次 Allo-HSCT 要选择 RIC 方案或个体化预处理方案。此外，建议更换造血及免疫功能正常、遗传易感基因背景优良的供者。移植后建议给予适宜的维持治疗至移植后 2 年。

总结

总之，移植后复发是导致移植失败的重要原因之一，HSCT 后复发应以预防为主；

移植前应尽量达到疾病的良好控制（获得 CR，甚至 MRD 阴性的 CR），然后再进行移植；

如果判断为化疗难以治愈且威胁生命的疾病，应在缓解后早期移植；对于控制欠佳的血液肿瘤，可以在预处理加入可能获益的药物；

移植后需要密切监测 MRD 及嵌合率并及时干预；

移植后建议选择适宜的维持治疗；

对于高危复发的疾病，应根据 GVHD 情况适当减少免疫抑制剂的应用，维持轻度 cGVHD；

要重视预防髓外复发，进行预防性鞘注。

复发时如果没有 GVHD，应停免疫抑制剂；

如果有活动的 GVHD，尽量换用有抗肿瘤活性的免疫抑制剂（如：甲氨蝶呤，Cy，西罗莫司等）；

还可以用免疫增强或免疫调节治疗，如干扰素、去甲基化药物、DLI 等；

B-ALL、T-ALL 移植后复发首选 CAR-T 治疗；髓外复发常是全身复发的先兆，应先全身治疗，必要时加局部治疗；

复发时伴有活动性 GVHD 者易发生免疫逃逸，NK 细胞治疗可能更有效（AML 疗效较好）。

作者简介

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员。 

毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986 年-2006 年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自 1987 年起主要的工作领域为造血干细胞移植。

2006 年-2012 年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012 年-2015 年任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任。2015 年-2017 年 4 月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。

2017 年 5 月起任北京博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗副院长。1994 年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996 年-2000 年在美国 NIH（国立健康研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植 30 余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症 GVHD 和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART 缓解后序贯移植以及二次移植等均有独到的成功经验。

发表论文 90 余篇，在国际会议上发言数十次。

为中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。

任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood 中文版》编委。

曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT 十佳论文奖及杰出发言奖。

 

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封面图来源：站酷海洛