2020 EBMT 陆道培医学团队临床研究斩获颇丰

（图片来源：Annual Meeting | EBMT 官网）

 

会议概况

2020 年第 46 届欧洲血液与骨髓移植学会 (EBMT) 年会/虚拟会议于 2020 年 8 月 29 日至 9 月 1 日举行。

本届会议议题涵盖造血干细胞移植和 CAR-T 细胞疗法，包括 MRD（微小残留病）对 AML 造血干细胞移植结果的影响，同种异体造血干细胞移植治疗骨髓纤维化的困境，造血干细胞移植和 CAR-T 细胞疗法的最新进展等。

此次大会，陆道培医学团队继续荣登国际舞台，展现道培实力，入选 1 篇口头报告，7 篇墙报展示。

EBMT 口头报告

陆道培医院血液科张弦主任为第一作者，陆佩华院长为通讯作者，题为「CD19-targeted CAR-T Cell Therapy for 32 B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Who Relapsed after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (Allo-HSCT)」，摘要号：O046。

自 2016 年 2 月至 2019 年 5 月，我院（河北燕达陆道培）共入组 32 例移植后复发的 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，接受 CD19 CAR-T 细胞治疗，CAR-T 治疗前无活动性移植物抗宿主病（GVHD），中位随访时间为 237（30-789）天。

CAR-T 治疗后第 30 天评估，28/32（87.5%）患者达到完全缓解（CR），27/32（84.4%）为微小残留病（MRD）阴性的完全缓解。

CAR-T 治疗后，24/32(75.0%) 患者出现了 I-II 级细胞因子释放综合征（CRS）, 仅有 3/32(9.4%) 患者出现 III-IV 级 CRS，以及 5 例出现神经毒性。另外，9/32（28.1%）患者后续出现了 GVHD。

对于 28 例通过 CAR-T 达到 CR 的患者，1 年的总生存率为 44.6%，1 年的无病生存率为 43.7%。后续 8 例患者在 MRD 阴性 CR 状态且无 GVHD 情况下桥接了二次移植，6 例在中位随访 333（200-763) 天后仍处于缓解状态，另外 2 例死于感染。

此研究表明对于移植后复发的 B-ALL 患者，通过 CAR-T 细胞输注，大多数依然可以达到 MRD 阴性 CR，且安全性良好，但要预防 GVHD 的出现和积极管理。这部分病人如能通过 CAR-T 细胞治疗获得 MRD 阴性 CR，且无 GVHD，可以考虑行二次移植，二次移植安全性良好，可以获益。

作者介绍

陆佩华

陆道培医院医疗执行院长

张弦

陆道培医院血液科主任

EBMT 墙报展示 01

陆道培医院骨髓移植科卢岳主任为第一作者，题为「Sequence Cytoreductive Chemotherapy Followed by MA Conditioning Regimen HSCT with Intermediate or Adverse Risk AML in CR: A Single Center Study」（清髓加强预处理方案在中高危急性髓系白血病缓解期患者中的研究，摘要号：B032）。

背景

处于缓解期 AML 患者，移植后复发仍然是治疗失败的主要原因。

方法

回顾性分析了 2012 年 4 月至 2018 年 6 月 416 例在 CR 期首次接受异基因 HSCT 的 AML 患者。

根据细胞遗传学和分子危险分层（2017 ELN），194 例为高危，其余为中危；314 例为 CR1（75.5%），其余为 CR2；中位年龄为 36 岁（1-65 岁），194 例（46.6%）年龄＜18 岁。所有患者均接受加强化疗接 Bu 为基础清髓预处理方案，化疗分为四种：

（1）IDA（10〜12 mg/m2/d）和 Ara-C（3 g/m2 q12 h）×3d（-14d〜-12d），n = 53；

（2）地西他滨（20 mg/m2/d）和 Ara-C（2 g/m2/d）×5d（-15d〜-11d），n = 138；

（3）氟达拉滨（30 mg/m2/d）和 Ara-C（2 g/m2/d）×5d（-14d〜-10d）±IDA（10 mg/m2/d）×3d(-14d〜-10d），n = 208；

（4）克拉屈滨（5 mg/m2/d）和 Ara-C（2 g/m2/d）×5d（-14d〜-10d），n = 17；Bu 为基础清髓预处理方案为：白消安（IV， 3.2 mg/kg/d）×4d（-9d〜-6d），Cy（1.0〜1.8 g/m2/d）×2d（-5d〜-4d），Me-CCNU（250 mg/m2）×1d（-3d）和 ATG×4d（-5d〜-2d）；所有移植物均使用未处理的 BM 联合 PBSC 或 PBSC；短期使用 CSA+MMF+短程 MTX 预防 GVHD。

结果

存活患者的中位随访时间为 40 个月（18-89 月）；5 年累积发病率（CIR）为 12.9±1.9%，TRM 为 13.6±3.6%；

5 年 OS 为 76.6±2.2%，LFS 为74.2±2.4%；5 年 LFS 在 CR1 为 73.6±3.4%，CR2 为 75.5±2.1%。

多因素分析表明：移植前 MFC-MRD 阳性是影响 OS 和 LFS 的唯一不利因素，并且与 CIR 显著升高有关，而其他因素无相关性。

结论

加强清髓预处理方案对于缓解期 AML 患者安全可行，并且克服不利细胞遗传学和分子生物学对预后的影响；特别是 CR2 取得了与 CR1 相似的无病生存率。

作者介绍

卢岳

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 02

陆道培医院骨髓移植科张建平主任为第一作者，题为「2ND Allo-HSCT for Relapsed ALL Patients after the 1ST Allo-HSCT」（异基因造血干细胞移植后复发急性淋巴细胞白血病行第二次异基因造血干细胞移植治疗疗效观察，摘要号：B003）。

方法

回顾性分析了 2015 年 7 月 1 日至 2019 年 10 月 31 日接受第二次异基因造血干细胞移植的复发 ALL 患者，共 28 例，男性 16 例，女性 12 例；年龄 5 岁～41 岁（中位 16 岁）。

结果

以首次移植后复发时间 6 月为界点，大于 6 月 vs 小于 6 月，1-year OS 58.4% vs. 33.3%, p = 0.029；1-year LFS 53.3% vs. 33.3%, 2-year LFS 42.7% vs. 33.3%。

结论

1、异基因造血干细胞移植后复发的急性淋巴细胞白血病，于缓解状态下行第二次异基因造血干细胞移植疗效确定且方案可行；

2、首次移植后复发时间影响第二次异基因造血干细胞移植预后，移植后 6 月内复发患者的生存率显著低于 6 月后复发患者；

3、CART 治疗可以使更多的移植后复发患者再次获得完全缓解，尤其是 MRD 阴性的机会更高，从而获得第二次异基因造血干细胞移植的机会；

4、第二次造血干细胞移植后早期并发症发生以病毒性疾病为主；

5、第二次异基因造血干细胞移植后主要死亡原因为非复发相关死亡，病毒性疾病为主。

作者介绍

张建平

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 03

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者，题为「A Monocentric Clinical Observation of Haploid Transplantation in 22 Patients with Acute Megakaryocytic Leukemia」(22 例单中心急性巨核细胞白血病的单倍体移植临床疗效观察，摘要号：B067)。

背景

急性巨核细胞性白血病（AMKL）占儿童AML的比例约10%，占成人AML的1%。

虽然伴有 Down 综合征的 AMKL 预后良好，但 non-DS-AMKL 预后极差，3 年生存率小于 40%。 

方法

从 2015 年 8 月到 2019 年 11 月，随访时间 6 月（3-40月），共总结了 22 例 AMKL，其中男 13 例，女 9 例，伴有 Down 综合征 3 例，其他均为 non-Down-AMKL，中位年龄 2 岁（1-9 岁），染色体异常 16 例，移植前骨髓白血病状态：CR1 15 例，PR2 例，NR5 例。

单倍体移植 19 例（其中 1 例为第 3 次移植），全相合 3 例（其中非血缘 2 例）。

预处理方案 BU/CY/ATG 22 例+马法兰 20 例，GVHD预防CSA+MMF+sMTX，回输MNC 19.81×108/kg（10.7-26.27×108/kg），CD34 11.25×106/kg（4.05-22.44×106/kg），CD3 4.62×108/kg（2.11-11.29×108/kg）。

结果

全部植活，白细胞植活+13天（9-19天），血小板植活+9天（4-31天），+1个月评估骨髓，均为100%完全供者型，复发5例，死亡7例，死亡原因（GVHD 相关 3例，复发相关4例），I-IV度aGVHD发生率63.63%，III-IV 度 aGVHD 发生率 18.18%，cGVHD 发生率 40.9%，膀胱炎发生率 13.63%，感染发生率 18.18%。

总体生存率 68.2%，CR 患者的OS为86.7%，PR 患者的OS为50%，NR患者的OS为20%，（P=0.004）。

结论

对于高危 AMKL，单纯化疗长期预后差，单倍体造血干细胞移植可明显改善预后。

EBMT 墙报展示 04

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者，题为「Clinical Efficacy of Haploid Transplantation with Bu/Cy/Mel Conditioning Scheme to Improve 68 Cases of Unicentric Refractory or Relapsed Acute Myeloid Leukemia」（应用Bu/Cy/Mel 预处理方案的单倍体移植提高单中心 68 例难治、复发急性髓系白血病的临床疗效，摘要号：A200）。

背景

难治复发白血病的化疗效果极差，长期生存率低，目前仅异基因造血干细胞移植可根治，本研究通过改良Bu/Cy/Mel 方案，单中心随访 68 例难治复发急性髓系白血病的单倍体造血干细胞移植疗效分析。

方法

从 2015 年 3 月至 2019 年 11 月，共统计在我院（河北燕达陆道培）连续治疗的 68 例病人，其中 44 例为儿童（≤14 岁）AML，成人 AML 24 例。

男：女 = 45：23，中位年龄：8.5 岁（1-63 岁），其中 AMKL（AML-M7）16 例，AML-M5 的病人第 3 次移植 1 例。

移植前状态：CR1 42 例，CR2/CR3/CR4 6 例，PR 4 例，NR 16 例，其中 PR 及 NR 患者的移植前白血病细胞比例的中位数：9.95%（1.2-92.32%），移植类型：68 例均为单倍体移植，供者干细胞来源：父母 54 例，兄弟 5 例，子女 9 例，供患者 HLA 配型：HLA 5/10 55 例，HLA 6/10 13 例，干细胞来源均是：BM+PBSC，输注 MNC 数：15.44×108/kg，CD34+细胞数 8.73×106/kg，CD3+细胞数 3.17×108/kg，预处理方案：Bu/Cy/Mel 68 例。GVHD 预防：CsA+MMF+sMTX，ATG-F(即复宁) 总量 7.5 mg/kg。

结果

中位随访时间 8 月（3-47 月），移植后早期死亡 2 例，分别死于移植后+6d，+8d，其余 66 例均完全植入，白细胞植活中位天数 14 天（10-25 天），血小板植活中位天数 11 天（4-51 天），总体生存率 OS 77.9%，CR1 95.2%，CR2/CR3/CR4 66.7%，PR 50%，NR 43.8%。

死亡 15 例，4 例死于感染，4 例死于 GVHD，7 例死于复发（1 例 PR、6 例 NR 患者）。II-IV 度 aGVHD 30.8%，III-IV 度 aGVHD 19.1%，cGVHD 发生率 44.1%，出血性膀胱炎发生率 23.5%，CMV 血症发生率 27.9%，EBV 血症发生率 4.4%，感染发生率 36.7%。

结论

应用改良 Bu/Cy/Mel 预处理方案不增加预处理相关死亡，明显提高单倍体移植的疗效，提高难治复发急性髓系白血病患者的长期生存率，对于难治复发急性髓系白血病是一个可行的方案，但需要长期随访的多中心大样本临床研究。

作者介绍

魏志杰

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 05

陆道培医院骨髓移植科熊敏主任团队，题为「Effect of Single Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation on Children Aplastic Anemia」（单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的疗效，摘要号：A062）。

目的

阐明预处理方案为 Bu/Flu/Cy/ATG 的单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的安全性和疗效。

方法

回顾性分析 2017 年 6 月至 2019 年 8 月期间在我院（河北燕达陆道培）接受单份脐血造血干细胞移植治疗的 31 例患者 (再生障碍性贫血 21 例，SAA 9 例，范可尼贫血 1 例)。中位年龄为 4 岁 (1.5-16 岁)。男女比例为 21:10。

从诊断到移植的中位病程时间 8 个月 (1-108 月)。预处理方案为：Bu(0.8 mg-1.2 mg/Kg Q6 h×2d) +环磷酰胺 (500 mg/m2×4d) +Flu(30 mg/m2×4d) +ATG(总剂量 7.5 mg/kg 分 4 天)。

供受者为 HLA 4-6/6 相合;回输单个核细胞数为 6.17×107/Kg(2.74-16.8×107/Kg)，CD34+细胞数为 1.69×105/Kg(0.15-8.6×105/Kg )。使用 CsA 或他克莫司预防 GVHD。

结果

31 例患者均可耐受预处理。中性粒细胞植入中位时间为 15 天 (12-23 天);血小板植入中位时间为 29 天 (11-120 天)。

移植后+28 天检测骨髓嵌合率及外周血 CD3+、CD56+嵌合率，2 例原发植入失败 (行单倍体二次移植后植入成功)，总植入率为 93.5%。随访 8 月 (2-30 月)，2 例混合嵌合，但血象正常;CMV 血症和/或 EB 病毒血症发生率为 77.4%;

有 8 例发生 II-IV 度 aGVHD，发生率为 25.8%；1 例因 EB 病毒病死亡，1 例因 aGVHD 死亡，其余患者均生存，总体生存 (OS) 为 93.5%。

结论

预处理方案为 Bu/Flu/Cy/ATG 的单份脐血造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血，植入率及总生存率均较高，安全性及疗效较好。

作者介绍

熊敏

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 06

陆道培医院骨髓移植科主治医师马薇为第一作者，题为「The Results of MLL-AF6 Fusion Gene Positive Acute Leukemia Treated by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Remission State are Encouraging」（急性白血病伴有 MLL-AF6 融合基因阳性是预后的不利因素，摘要号：A034）。

回顾性分析我院（河北燕达陆道培）自 2012 年 5 月至 2019 年 9 月间，MLL-AF6 融合基因阳性的急性白血病患者的临床特点和预后。

23 例患者接受了异基因造血干细胞移植。5 年 OS 及 DFS 分别为 52.2%、52%。CR1-2、NR 状态下异基因造血干细胞移植 5 年 OS 分别为 75%，25%（p = 0.005）。移植组和化疗组 OS 分别为 52.2%，25%（p = 0.237）。

本研究显示，MLL-AF6 的急性白血病对常规化疗反应差，预后不良，需及早在缓解状态下进行异基因造血干细胞移植。

作者介绍

马薇

陆道培医院骨髓移植科主治医师

EBMT 墙报展示 07

陆道培医院主管检验技师陈曼为第一作者，题为「Minimal Residual Diseases Detection by Multicolor Flow Cytometry Can Evaluate Prognosis of CD19-CAR-T Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in B Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia」（多色流式细胞术检测微小残留病变可以有效评价 B-ALL 患者 CD19-CAR-T 治疗桥接异基因移植患者的疗效及判断预后，摘要号：B247）

目的

探讨 cCD79a 抗体设门多色流式细胞术（FCM）在检测难治、复发急性 B 淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）微小残留病变 (MRD) 中的有效性，并研究其在 CD19 嵌合抗原受体 T(CD19-CAR-T) 细胞输注后桥接异基因移植（allo-HSCT）过程中的监测及预后判断价值。

方法

对 2016 年 6 月～2017 年 5 月于我院（河北燕达陆道培）经 CD19-CAR-T 细胞输注后桥接移植的 59 例患者，使用新方案进行骨髓 MRD 监测，男 33 人，女 26 人，中位年龄 10 岁（2～51 岁），中位随访时间 24m（1～30m）。

生存曲线 OS 采用 Kaplan-Merier 分析方法。分组病例预后影响因素采用 Pearson 检验、Fisher 的确切概率法等分析。

移植后复发患者不同移植前 MRD 状态分组的预后和移植后复发天数的相关性采用方差同质性检验分析。以上均以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

59 例患者 CAR-T 治疗后 51 例 MRD 阴性-CR 状态下进行移植，8 例患者 MRD 阳性，CAR-T 治疗后 MRD 阴性率 86.44%。

中位随访 24 个月（17～30 月），MRD 阴性桥接移植组 42/51 例（82.35%）MRD 阴性 CR 状态存活；8/51（15.69%）例患者移植后死亡，其中 3/51（5.88%）例患者死于移植后复发，5/51 例 (9.80%) 死于移植相关并发症。

1/51 例（1.96%）患者失访。MRD 阳性移植组，4/8 例患者（50%）移植后检测 MRD 持续阳性，均死于复发；3/8 患者（37.5%）持续 MRD 阴性 CR 期，缓解超过 24 个月，1/8 例患者（12.5%）失访。CAR-T 输注后 MRD 状态与桥接移植后生存率有显著性差异（P = 0.0123）。

移植后 MRD 阳性率 15.25%（9/59）, MRD 阴性移植组和阳性移植组分别为 5 例和 4 例，复发相关死亡率 11.86%(7/59)，MRD 阴性移植组和阳性移植组分别为 3 例和 4 例，前者有 2 例 MRD 阳性治疗后 MRD 阴性持续到随访结束（24m）。

经单因素卡方检验分析，CD19-CAR-T 后移植前以及移植后 FCM-MRD 均与移植预后有强相关性（分别为 P＜0.0001，P = 0.000）。

经 Fisher 精确检验分析 CAR-T 后移植前 FCM-MRD（P = 0.005）和移植后的 FCM-MRD（P = 0.000）与患者预后显著性相关。性别、年龄、患者桥接移植时间与预后无显著相关（P = 0.053）。

MRD 阳性移植组中位时间移植后 61.5d(40d～84d) 复发，MRD 阴性移植组中位时间移植后 4m(3～15m) 复发。

结论

使用胞浆 CD79a 圈门的新型多参数流式分析 MRD 的技术是一项可靠的评估预后，监测复发并能够指导治疗方案的技术手段，以此为依据的多色流式细胞术 MRD 检测表明，CD19-CART 后 MRD 结果与移植预后明显相关。

作者介绍

陈曼

陆道培医院主管检验技师

EBMT 年会是血液病治疗领域最具影响力的国际会议之一，会议涵盖与造血干细胞移植和细胞治疗研究相关方面的发展，旨在让参与临床骨髓移植的专家学者和医生分享经验并开展合作研究。

陆道培医学团队和全球的血液病专家同仁一道，克服疫情影响，开展学术交流，继续在国际舞台上唱响中国之声。