他 6 年前预测大隅良典获诺奖 批评颁奖有不公

编者按：他在六年前就曾预测大隅良典（ Yoshinori Ohsumi ）极有可能因为「自噬作用」的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。这个预言今天得到了印证。

（点此查看：走进细胞自噬 [精华]—— 丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」）

但同时他认为，大隅良典独获此奖，这样的结果对于自噬研究领域而言，略显不公。他认为至少还有三位科学家也应该分享此殊荣。

他是丁香园资深用户、「自噬」领域专家、以第一作者或通讯作者在 Nat Immunol、Gastroenterology、Cell Metab 等杂志发表 80 多篇文章，广州医科大学「青年千人」特聘教授、美国匹兹堡大学外科系副教授——唐道林。

唐教授说「获奖有一千个理由，不获奖有一万个理由」，道出科学领域，研究是自己的，获奖也要靠运气。

每年颁诺奖，必然要提到中外科学研究的差距。作为在中美两地都进行过大量研究的科学家，唐教授无奈地提到，中国购买试剂的到货速度和互联网获取文献的速度远远落后于发达国家，仅这两点就给中国科学家制造了不小的障碍。

关于预言：出生即为热门，6 年沉淀终加冕

丁香头条：我们都十分好奇您六年前的预测——大隅良典（ Yoshinori Ohsumi ）极有可能因为「自噬作用」的研究获得诺贝尔生理学或医学奖，能讲讲您当时为什么有这个判断么？

唐道林教授：6 年前的「自噬」如同现在的肿瘤免疫抑制剂，是一个十分热门的话题；是继凋亡（apoptosis）后，当时生命科学最热的研究领域，Pubmed 记录的文献数量显示， 2006 年以前相关文献大约 1500 条；2007 年是自噬研究有历史意义的一年，召开了第一次自噬国际会议，与会人员构成自噬学术圈的奠基者，并且在各自领域宣传和研究一些基本概念。2007 年到 2010 年 9 月短短三年文献发表量达到大约 4400 条。2007 年到 2010 年 9 月短短三年文献发表量达到大约 4400 条。

而评选委员会一般不会将奖励颁发给刚出道狂热的领域（ipS 算是一个例外）。经过了 6 年的沉淀和各个学科的检验，因「自噬作用」对于体内清除细胞内垃圾的重要意义，仍能够进入诺贝尔评选的视野，并获得最终的青睐。

丁香头条：细胞自噬如何获得了诺奖的青睐 （此外，呼声较高涨的还有肿瘤免疫疗法等）？

唐道林教授：自噬研究已经趋于成熟，作为一种细胞内的垃圾清理回收体系，参与各种生理和病理过程，另一个体现是相关自噬研究的文献是几何倍数增加，从影响面来讲超过了肿瘤免疫疗法。

不可否认，肿瘤免疫疗法特别是免疫检查点抑制剂 （Immune Checkpoint Inhibitor） 是肿瘤研究的超级明星，与癌共舞，只有经过时间沉淀，才能成为黄金一代，获诺奖青睐。

关于「自噬」：凋亡是程序化细胞死亡，自噬是程序化细胞存活

丁香头条：「自噬」是指什么？有哪些功能？

自噬最初由上世纪 60 年代比利时科学家 Christian de Duve(注：1974 年由于发现溶酶体，Duve 博士获诺贝尔生理或医学奖) 在显微镜下观察到肝细胞受损的时候出现的一种膜状超微结构改变。

简单说，自噬是细胞内的一种「自食（Self-eating）」的现象，凋亡是「自杀（Self-killing）」的现象，二者共用相同的刺激因素和调节蛋白，但是诱发阈值和门槛不同，如何转换和协调目前还不清楚。

自噬是指膜（目前来源还有争议，大部分表现为双层膜，有时多层或单层, ）包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体（autophagosome），并与内涵体（endosome）形成所谓的自噬内涵体（amphisomes），最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体（autophagolysosome），降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。

目前普遍认为自噬是一种防御和应激调控机制。细胞可以通过自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。它既是体内的「垃圾处理厂」，也是「废品回收站」；它既可以抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。因此一般说来，凋亡是程序化细胞死亡，自噬是程序化细胞存活。但是过多或过少的自噬却危害细胞。某些情况下，自噬可引起细胞死亡，因此早期一些文献也称自噬为Ⅱ型程序性细胞死亡，但现在已经名不副实。

关于不公：至少应该还有三位科学家应该获奖

丁香头条：本次获奖的大隅良典（Yoshinori  Ohsumi），他在细胞自噬（autophagy）领域有哪些特别的贡献？

唐道林教授：1997 年，两个实验室同时在酿酒酵母中克隆出三个自噬调节基因，开启了自噬的分子研究时代：

Aut1 (现在称为 Atg3；Schlumpberger M, Schaeffeler E, Straub M, Bredschneider M, Wolf DH, Thumm M. AUT1, a gene essential for autophagocytosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J Bacteriol 1997; 179:1068-76. )；

Apg13 (现在称为 Atg13；Funakoshi T, Matsuura A, Noda T, Ohsumi Y. Analyses of APG13 gene involved in autophagy in yeast, Saccharomyces cerevisiae. Gene 1997; 192:207-13.) ；

Apg1 (现在称为 Atg1; 哺乳细胞中又称为 ULK1；Matsuura A, Tsukada M, Wada Y, Ohsumi Y. Apg1p, a novel protein kinase required for the autophagic process in Saccharomyces cerevisiae. Gene 1997; 192:245-50.)。

从上面的文献可以看出，大隅良典只是克隆了 Atg13 和 Atg1 基因，因此个人认为，从颁给谁最先克隆自噬调节基因的角度，大隅良典不应该独获大奖，这样的结果，对于自噬研究领域而言，略显不公。

笔者至少认为下面三位科学家也应分享此殊荣：Beth Levine (美国，Beclin1 以及自噬的疾病模型), Daniel  J. Klionsky（美国，自噬的酵母研究以及自噬研究的推广）和 Noboru Mizushima（日本， ATG5 以及自噬缺陷的动物模型）。

而大隅良典的研究属于基础研究，笔者认为他获奖的直接贡献是 1998 年发现了 ATG12-ATG5 自噬通路（Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, Klionsky DJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. A protein conjugation system essential for autophagy. Nature. 1998 Sep 24;395(6700):395-8.），并且大隅良典与 Yoshimori T 合作在 2000 年发现了自噬小体（autophagosome） 的标志性蛋白 LC3-II（Kabeya Y, Mizushima N, Ueno T, Yamamoto A, Kirisako T, Noda T, Kominami E, Ohsumi Y, Yoshimori T. LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. Embo J 2000; 19:5720-8.），即发现了 LC3 动力学改变调控与自噬小体的关系。

LC3 蛋白有两个形式，正常状态下以 LC3-I 的形式存在，自噬发生的时候，LC3-I 发生脂化和剪切形成 LC3-II。 LC3-II 移位到自噬小体上，成为目前自噬细胞研究的标志性检测蛋白。

关于进展：存在三大研究前沿

丁香头条：请介绍一下细胞「自噬作用」目前的学术前沿及动态。

唐道林教授：目前该领域的研究前沿主要有三个: 

（1）ATG 调控网络的分子机制，特别是 ATG 相互作用蛋白以及 ATG 翻译后修饰对自噬的影响（Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D. Posttranslational modification of autophagy-related proteins in macroautophagy. Autophagy. 2015;11(1):28-45.）。近朱者赤近墨者黑，ATG 与不同蛋白结合后，功能不同。蛋白翻译后修饰是神奇的化妆易容术，能够左右 ATG 蛋白在自噬中的丑与美。

（2） 自噬的检测和评价方法（Klionsky DJ  et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016;12(1):1-222.）。

尽管 LC3-II 是体外自噬常用的检测标志物，遗憾的是该蛋白本身也受自噬降解，结果解读需要谨慎。更为重要的是目前缺乏自噬检测的血清学标记物。

（3) 自噬抑制剂的研发（Pasquier B. Autophagy inhibitors. Cell Mol Life Sci. 2016 Mar;73(5):985-1001.）。

目前靶向自噬的小分子药物都存在非特异性。氯喹 (Chloroquine) 被认为是自噬抑制剂，目前广泛应有于各种基于自噬理论的临床试验。氯喹主要药物功能是一种溶酶体的抑制剂，尽管自噬过程的最后一站发生在溶酶体，溶酶体同时也是其他细胞过程的换乘车站。因此氯喹还可以影响自噬以外的其他过程。

关于临床：long long way to go

丁香头条：「细胞自噬」有怎样的临床运用预期？

唐道林教授：对于临床应用来说，应该是「任重道远」，大部分仍然是在临床疾病中发现自噬水平的改变，如何干预自噬通路去影响疾病发展，仍然束手无策。

自噬是一个高度动力学过程，干预早期和晚期通路的影响是不同的。自噬的机制复杂，LC3 非依赖性的自噬通路也存在。

关于差距：哪怕上网查资料的环境好一点呢......

丁香头条：日本已经成为第二自然科学诺贝尔奖的国家，您认为与哪些因素有关？（或者说与我国现有科研环境的对比）

唐道林教授：日本科学家的成功与它的研究体制有关。中国科学家获取诺贝尔奖比日本以及欧美科学家还需要付出更大的代价。例如，中国科学家研究试剂的到货速度和互联网获取文献的速度远远落后于西方科学家。若能改善，国人获奖速度必然提速。

嘉宾简介：

唐道林，丁香园会员，现任广州医科大学「青年千人」特聘教授和美国匹兹堡大学外科系副教授，担任《Autophagy》等 12 种期刊的编委、《NEJM》等 64 种期刊的审稿专家、以及 8 种国际基金的评审专家；首次鉴定了 HMGB1 依赖性自噬性通路及其在肿瘤和炎性疾病中的作用；以第一作者或通讯作者发表论文 81 篇。