ASH 2023 中国之声丨张弦主任：基于纳米抗体的抗 BCMA CAR-T 细胞治疗复发或难治多发性骨髓瘤的有效性和安全性

文章来源：《肿瘤瞭望》编辑部

编者按： 第 65 届美国血液学会（ASH）年会于当地时间 2023 年 12 月 9～12 日在美国圣迭戈（San Diego）举行。作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在今年的 ASH 大会上，陆道培医院张弦主任 的一项研究入选大会墙报展示（摘要号：2107），该研究探讨了基于纳米抗体的抗 BCMA CAR-T 细胞治疗的有效性和安全性。《肿瘤瞭望》特邀张弦主任对此进行介绍，为难治或复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗提供参考。

研究背景

难治或复发多发性骨髓瘤（R/R MM），单纯通过化疗和移植，预后往往较差。10 年来，研究发现 BCMA-CART 对 R/R MM 有较好的治疗效果，但是早年有效率相对较低，约为 60%。近年来，随着 BCMA-CART 细胞制备工艺的不断改进，治疗效果越来越好。本文探讨了基于纳米抗体的抗 BCMA CAR-T 细胞治疗的有效性和安全性（NCT04447573）。

研究方法

SL-BCMA 的 CAR 分子结构由靶向 BCMA 的双纳米抗体 VHH（dVHHs）、CD8α铰链区、CD8α跨膜结构域（TMD）、共刺激结构域（4-1BB）和 CD3ζ结构域组成。其中，dVHHs 由两个不同短肽连接的 VHH 组成。dVHHs 可以特异性识别 BCMA 蛋白并与之结合。它们共同完成了具有细胞内 CD8α跨膜结构域，允许 CAR 稳定地包埋在细胞膜中。细胞内结构域由 4-1BB 和 CD3ζ组成，在双重信号刺激下，CAR-T 细胞被激活和扩增，从而杀死 BCMA+肿瘤细胞。所有参加 BCMA-CART 临床试验的患者，采集自体外周血淋巴细胞进行 BCMA-CART 细胞培养。-5 天开始给予患者 FC 清淋化疗 3 天，CART 细胞输注后，观察及处理相关并发症。在第一个月、第三个月和每三个月进行免疫球蛋白固定电泳、血、尿游离轻链、骨髓穿刺和全身 PET CT 检查，以评估疗效。

研究结果

自 2021 年 4 月至 2023 年 5 月， 21 例难治和复发多发性骨髓瘤患者接受了 SL-BCMA CAR-T 治疗，其中男性 10 例，女性 11 例。中位年龄为 57 岁（30-73 岁）。其中浆细胞白血病 2 例，间变性浆细胞 1 例，髓外多发病灶 10 例，中枢浸润性导致的瘫痪 2 例。自体移植后复发 10 例，同种异体移植后复发 1 例。异常高危染色体异常如 t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）等 7 例，TP 53 突变 3 例。其中 19 例的 BCMA 中位表达率为 53.3%（18.5%-100%），其余两例不表达 BCMA。输注 BCMA CART 细胞的中位剂量为 1*106/Kg（0.3-2*106/Kg）。

21 例患者经过 SL-BCMA CART 后 1 个月的总有效率（ORR）为 95%（20/21），完全缓解率（CR 率）为 38%（8/21）。三个月时可评估的 20 名患者中， ORR 率为 95%（19/20），CR 率为 80%（16/20）。中位缓解维持时间（DOR 时间）为 11 个月。一名患者在第一个月时未缓解，第二次输注 BCMA-CART 后达到部分缓解。3 月评估时，一名患者在大约 2.5 个月时由于肺部感染死亡。一名患者复发（接受挽救的异基因造血干细胞移植）。长期随访中，7 例死亡病例中，2 例死于疾病控制期间的感染，5 例死于疾病进展。

副作用方面，6 例出现 2 级 CRS，1 例出现 3 级 CRS。仅 1 例发生 1 级神经毒性。

研究结论

BCMA-CART 对于难治或复发的多发性骨髓瘤是一项新的有效治疗手段，并且随着 CART 制备技术的改进，治疗效果越来越好。本项临床试验说明，基于纳米技术的 BCMA CART 的有效率高达 95%，而且安全性好。并且，这项技术可用于高危患者，如髓外多发病灶、细胞遗传学高危人群和浆细胞白血病，并具有良好的疗效。