胡波主任：儿童淋巴瘤如何进行规范化诊疗？哪些因素会导致预后不佳？

北京高博博仁医院

2023-07-12 16:52:33

儿童恶性淋巴瘤是发生在淋巴组织的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。由于其早期症状和体征不明显，时常被当作其他疾病来处理，误诊率很高。很多患儿由于未能及时发现、误诊、没有及时接受规范有效的治疗等，耽误了最佳治疗时机，极大地影响了疾病的治愈率。本文中，北京高博博仁医院血液三科（儿童淋巴瘤）胡波主任特别为广大患者和家属朋友带来「儿童淋巴瘤的基本特点与治疗现状」主题科普，帮助大家全面、深入地了解疾病，早日恢复健康。

一、儿童淋巴瘤有多常见？

儿童淋巴瘤约占儿童恶性肿瘤的 12-15%，在儿童恶性肿瘤排第三位。国外统计数据显示儿童淋巴瘤发病率约 2.24 例/10 万人，并且呈逐年上升的趋势；我国儿童淋巴瘤每年新发病例约 6000-8000 例。

儿童淋巴瘤常见类型包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤中最常见的是淋巴母细胞淋巴瘤，包括 T 淋母和 B 淋母；另外也比较常见的是成熟 B 细胞淋巴瘤，其中包括伯基特淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤和高级别 B 细胞淋巴瘤；较为少见的是间变大细胞淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤中经典型霍奇金淋巴瘤比较多见。

2017 年由张永红主任牵头成立的全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL），统计了 1511 例儿童淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤 165 例，占 11%，非霍奇金淋巴瘤 1346 例，占 89%。非霍奇金淋巴瘤中则以伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤为主。

二、儿童淋巴瘤有哪些表现？

儿童淋巴瘤的临床表现多种多样。全身性症状包括不明原因的发热（体温高于 38℃ 并持续 3 小时以上）、盗汗（夜间出汗到衣服湿透的程度）、体重下降等。需要结合影像学检查以及针对淋巴结或瘤组织进行形态学、免疫分型、分子遗传学等检查进行诊断。

三、如何诊断儿童淋巴瘤？

对于儿童淋巴瘤的诊断，病理活检是金标准，由于儿童淋巴瘤存在易误诊的情况，所以要求病理诊断需要至少 3 家以上三甲医院病理专家会诊。

伯基特淋巴瘤

伯基特淋巴瘤（BL）多原发于腹腔，进展快，多形成巨大包块，回盲部多见，易被误诊为急腹症。另外，也常见于颌面部。

形态学：BM 多呈 L3，均匀中等大小，星空现象，表达增殖活性的抗原 Ki-67 常大于 90%；

免疫学：表达 CD19、CD20、CD22、CD10 和膜免疫球蛋白；

约 90% 以上都有 C-MYC 基因表达，即有 t(8；14)（q24；q32）的易位。

伯基特淋巴瘤的特点是主要发生在腹腔，进展较快，临床多见因急腹症就诊的儿童患者。

淋巴母细胞淋巴瘤

T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL，T 淋母）通常发生于年长儿，侵犯纵隔或身体上部的淋巴结肿大。典型的临床表现为前纵隔肿物，出现轻重不等的气道压迫症状，伴胸膜侵犯可合并胸腔积液，加重呼吸困难。纵隔肿物压迫食管可引起吞咽困难；压迫上腔静脉可致静脉回流受阻、颈面部和上肢水肿，即「上腔静脉压迫综合征（superior vena cava syndrome）」侵犯心包，导致恶性的心包积液和心包填塞。淋巴结病变约占 70%，以颈部、锁骨上和腋下多见。

B 淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL，B 淋母）发病年龄较小，更常侵犯皮肤、骨、扁桃体或单个外周淋巴结，容易发生骨髓转移。皮肤、软组织 (尤其是头颈部)、骨等结外侵犯，表现为皮肤多发性结节，骨内孤立性肿块；也易发生骨髓和 CNS 浸润。

T 淋母主要见于年龄较大的儿童，好发于纵隔导致呼吸困难等，压迫其他器官组织时还可能出现吞咽困难、上肢水肿等；B 淋母主要见于年龄较小的儿童，好发于骨骼、扁桃体等，常出现头面部肿物。

间变大细胞淋巴瘤

间变大细胞淋巴瘤（ALCL）临床表现不典型，长期发热，淋巴结肿大（红肿热痛），皮疹，浆膜炎，骨浸润，CRP 升高，极易被误诊，90% 以上病例先被误诊为感染及结缔组织病收入其它科室。

病理学特点：大的类似组织细胞样的肿瘤细胞，CD30+；

细胞遗传学：t（2；5）；

分子生物学：NPM-ALK。

间变大细胞淋巴瘤临床症状通常不典型，常见发热、淋巴结肿大、皮疹等。

四、哪些因素会导致预后不佳？

对于儿童淋巴瘤来说，导致预后不佳的因素主要分为遗传特征、病理特征以及临床特征三方面：

对于成人患者来说分期主要应用 Ann Arbor 分期系统，但儿童非霍奇金淋巴瘤恶性程度较高，更容易侵袭骨髓、外周血等结外组织。因此儿童霍奇金淋巴瘤可以按照 Ann Arbor 分期，而非霍奇金淋巴瘤应采用 St Jude 系统或 IPNHLSS 系统进行分期。

五、儿童淋巴瘤如何进行治疗？

近年来随着临床技术和新药的不断进展，儿童淋巴瘤的治疗已从常规放化疗治疗发展为化疗、放疗、造血干细胞移植、靶向治疗以及 CAR-T 细胞免疫治疗等多种方式巧妙联合的治疗现状，为越来越多儿童淋巴瘤患者尤其是难治复发患者带来新的希望。

化疗

目前化疗仍然是儿童淋巴瘤重要的治疗手段，根据不同病理类型、临床分期、不同危险因素，采用不同组合、不同强度的治疗方案，80% 以上各种类型的儿童淋巴通过规范化疗可以达到治愈。通过规范的应用、精准的计算，化疗的副作用多数可控，停止治疗后多数可以恢复。目前已经有很多淋巴瘤患儿长大成人，正常工作、结婚生子。

放疗

放疗仍然存在较为明显的副作用，包括对生长发育、性腺及生育障碍、内分泌及甲状腺功能的影响或引发第二肿瘤等。儿童非霍奇金患者目前已经取消了预防性放疗的推荐，仅复发难治的 CNS 或大瘤灶患者以及中危以上霍奇金淋巴瘤可考虑放疗，放疗时应注意对受累野进行 18-20 Gy 低剂量放疗。不超过 25 Gy 剂量的放疗通常不会有远期不良影响。

通过规范化治疗，常见的儿童淋巴瘤治愈率已经可达 70-90%，但我国文献报道的 5 年无事件生存率仅 60%，真实世界中不足 50%。北京高博博仁医院在实际诊疗中发现，诊断及治疗不规范现象高达 82%，严重影响了儿童淋巴瘤的总体诊疗水平。

造血干细胞移植

对于存在高危因素或是难治复发的患者，可以选择造血干细胞移植进行治疗。一线治疗当中大约 10-15% 的患者需要进行移植，难治复发患者中约 50% 需要移植。

初治的淋巴母细胞淋巴瘤伴 BCR/ABL(也可以加 TKI 抑制剂)、MLL、BCR/ABL 样基因；

高危 T 淋巴母、早前 T 伴缓解困难或延迟；

化疗不耐受或发生严重合并症不能用关键药物，复发几率大；

存在肿瘤遗传基因或免疫缺陷基因；

难治复发的患者二次缓解后 (CR2 或 CR3 后)。

靶向治疗

儿童淋巴瘤常用靶向治疗药物包括 ALK 抑制剂如克唑替尼等，CD30 单抗以及针对 B 细胞淋巴瘤的美罗华、BTK 抑制剂、MYC 抗体治疗、BCL-2 以及 CD79b 等。靶向药物需要一定的起效时间，对进展较快的伯基特淋巴瘤疗效有限。

CAR-T 细胞免疫治疗

对于复发难治的 B 细胞淋巴瘤，可以采用 CAR-T 进行治疗。目前 CAR-T 治疗完全缓解率已经高达 80%，60-70% 的患者可以持续完全缓解。瘤灶过大、脏器功能差的晚期患者可以采用 CAR-T 治疗；但目前不推荐初治患者使用。